Durvalumab (MEDI4736) et trémélimumab et radiothérapie dans le carcinome hépatocellulaire et le cancer des voies biliaires

**Après l'activation d'un amendement au protocole le 14 juillet 2022, seuls les participants atteints d'un cancer des voies biliaires seront autorisés à s'inscrire.**

Critère d'intégration:

• Carcinome hépatocellulaire ou cancer des voies biliaires confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Maladie localement avancée/non résécable ou métastatique
• Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Une lésion précédemment non irradiée se prêtant à une radiothérapie de 8 Gy x 3 basée sur la tolérance dosimétrique des organes ET une autre lésion mesurable non irradiée (par irRECIST) en dehors du champ de rayonnement
• Naïfs d'immunothérapie
• A progressé, est intolérant ou a refusé le sorafénib [pour le CHC], le traitement de deuxième intention et au-delà du cholangiocarcinome ou la chimiothérapie à base de gemcitabine pour le cancer des voies biliaires
• Les bénéfices du sorafenib ont été discutés avec le patient et celui-ci a refusé le traitement par sorafenib.

• Le statut viral (Hépatite B et C) doit être connu. Tous les patients positifs pour le VHB doivent prendre des médicaments antiviraux pour la suppression virale.

  • Les patients présentant une infection concomitante par le VHB doivent avoir un diagnostic confirmé de VHB caractérisé par la présence d'anticorps anti-hépatite B, et être suffisamment supprimés avec un traitement antiviral actif (selon la pratique institutionnelle locale) avant l'inscription pour assurer une suppression virale adéquate (acide désoxyribonucléique du VHB [ADN ] <2000 UI/mL).
  • Les patients présentant une infection concomitante par le VHC doivent avoir un diagnostic confirmé de VHC caractérisé par la présence d'acide ribonucléique du VHC détectable (ARN ou anticorps anti-VHC lors de l'inscription.
• Poids corporel ≥ 30 kg
• Score de Child-Pugh de A. Un score de B7 est autorisé sans ascite sévère ou sans encéphalopathie hépatique.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, définie comme :

  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • NAN ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Numération plaquettaire ≥75×109/L
  • Bilirubine sérique ≤ 2,0 × la limite supérieure de la normale (LSN).
  • ALT et AST ≤ 3 x LSN institutionnelle
  • Albumine > 2,8 g/dL
  • RIN < 2,0
  • Clairance de la créatinine calculée > 40 mL/min selon Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel)

• Mâles:

  --Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

• Femelles :

  --Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les sujets féminins doivent être soit de potentiel non reproductif (c. d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors de l'entrée à l'étude.
• Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés avec suivi

Critère d'exclusion:

• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
• Irradiation préalable de la lésion cible de rayonnement prévue
• Immunothérapie antérieure incluant, mais sans s'y limiter, anti-CTLA4, y compris tremelimumab anti-PD-1, et anti-PD-L1, y compris durvalumab
• Inscription simultanée dans une autre étude, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle (par ex. étude non interventionnelle)
• A reçu des vaccins vivants atténués dans les 30 jours suivant la première dose
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms à l'aide de la correction de Fredericia
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Histoire de la transplantation d'organe solide
• Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années (REMARQUE : les exceptions à ce critère sont les suivantes : participants atteints de vitiligo ou d'alopécie ; participants atteints d'hypothyroïdie (par ex. suivant le syndrome de Hashimoto) qui sont stables sous traitement hormonal substitutif ; Participants atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul : participants atteints de la maladie de Grave ou de toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique. Les participants sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude.)
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par ex. maladie de Crohn, rectocolite hémorragique)
• Autre tumeur maligne antérieure dans les 2 ans (sauf pour la maladie in situ, qui est autorisée)
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient
• Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ; ou signe d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonite active non infectieuse
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, ulcère peptique actif ou gastrite, diathèse hémorragique active ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient conformité avec les exigences de l'étude ou compromettre la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de traitement sur ce protocole, à l'exception de

  • Corticostéroïdes intranasaux et inhalés
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
  • Prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple au contraste CT pour les scanners)
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Sujets avec crises incontrôlées
• Sujets féminins enceintes ou qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie, selon la période la plus longue.
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

• Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.

  -- Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou une tomodensitométrie, chacune de préférence avec un contraste intraveineux du cerveau avant l'entrée dans l'étude ou des métastases cérébrales ou une compression de la moelle épinière, sauf si le patient est stable (asymptomatique ; aucun signe de cerveau nouveau ou émergent). métastases ; et stable et sans stéroïdes et anticonvulsivants pendant au moins 14 à 28 jours avant le début du traitement à l'étude). Après radiothérapie et/ou chirurgie des métastases cérébrales, les patients doivent attendre 4 semaines après l'intervention pour confirmer la stabilité.