Durwalumab (MEDI4736) i Tremelimumab a radioterapia w raku wątrobowokomórkowym i raku dróg żółciowych

**Po aktywacji poprawki do protokołu w dniu 14 lipca 2022 r. do zapisów będą dopuszczeni wyłącznie uczestnicy z rakiem dróg żółciowych.**

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak wątrobowokomórkowy lub rak dróg żółciowych
• Choroba miejscowo zaawansowana/nieoperacyjna lub z przerzutami
• Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Jedna wcześniej nienapromieniowana zmiana nadająca się do radioterapii 8 Gy x 3 w oparciu o dozymetryczną tolerancję narządową ORAZ inna nienaświetlana mierzalna zmiana (zgodnie z irRECIST) poza polem promieniowania
• Nieleczony immunoterapią
• Progresja, nietolerancja lub odmowa sorafenibu [w przypadku HCC], drugiego i dalszego rzutu leczenia raka dróg żółciowych lub chemioterapii opartej na gemcytabinie w przypadku raka dróg żółciowych
• Korzyści ze stosowania sorafenibu zostały omówione z pacjentem i pacjent odmówił leczenia sorafenibem.

• Status wirusowy (wirusowe zapalenie wątroby typu B i C) musi być znany. Wszyscy pacjenci HBV-dodatni muszą przyjmować leki przeciwwirusowe w celu zahamowania wirusa.

  • Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV muszą mieć potwierdzone rozpoznanie HBV, charakteryzujące się obecnością rdzeniowych przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, a przed włączeniem do badania należy u nich uzyskać wystarczającą supresję aktywnego leczenia przeciwwirusowego (zgodnie z lokalną praktyką instytucjonalną), aby zapewnić odpowiednią supresję wirusową (kwas dezoksyrybonukleinowy HBV [DNA ] <2000 j.m./ml).
  • Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HCV muszą mieć potwierdzone rozpoznanie HCV charakteryzujące się obecnością wykrywalnego kwasu rybonukleinowego HCV (RNA lub przeciwciała anty-HCV w momencie włączenia).
• Masa ciała ≥ 30 kg
• Wynik A w skali Childa-Pugha. Wynik B7 jest dopuszczalny bez ciężkiego wodobrzusza lub bez encefalopatii wątrobowej.

• Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, zdefiniowana jako:

  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Liczba płytek krwi ≥75×109/l
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤2,0 × górna granica normy (GGN).
  • AlAT i AspAT ≤ 3 x ULN w placówce
  • Albumina > 2,8 g/dl
  • INR < 2,0
  • Obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min określony metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała)

• Mężczyźni:

  --Kr kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

• kobiety:

  --Kr kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Kobiety muszą być w wieku pomenopauzalnym: ≥ 50 lat i brak miesiączki przez ≥ 1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB przebyta histerektomia, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB przebyta histerektomia obustronnej resekcji jajników) lub musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w momencie włączenia do badania.
• Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań z kontynuacją

Kryteria wyłączenia:

• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC
• Uprzednie napromieniowanie planowanej zmiany docelowej promieniowania
• Wcześniejsza immunoterapia, w tym między innymi anty-CTLA4, w tym tremelimumab, anty-PD-1 i anty-PD-L1, w tym durwalumab
• Jednoczesne włączenie do innego badania, chyba że jest to badanie obserwacyjne (np. badanie nieinterwencyjne).
• Otrzymał żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni od pierwszej dawki
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms przy użyciu poprawki Fredericii
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia transplantacji narządów miąższowych
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat (UWAGA: Wyjątkami od tego kryterium są: uczestnicy z bielactwem lub łysieniem; uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto), którzy są stabilni dzięki hormonalnej terapii zastępczej; Uczestnicy z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą: Uczestnicy z chorobą Grave'a lub jakąkolwiek przewlekłą chorobą skóry niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego. Uczestnicy bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.)
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Przebyta inna choroba nowotworowa w ciągu 2 lat (z wyjątkiem choroby in situ, która jest dopuszczalna)
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów; lub dowód śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodności z wymogami badania lub narażać na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leczenia zgodnie z tym protokołem, z wyjątkiem

  • Donosowe i wziewne kortykosteroidy
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu
  • Premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. na kontrast CT do skanów)
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia skojarzonego durwalumabem i tremelimumabem lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki monoterapii durwalumabem, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

  --Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.

• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
• Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowane) lub tomografię komputerową, najlepiej z dożylnym kontrastem mózgu przed włączeniem do badania lub przerzutami do mózgu lub uciskiem na rdzeń kręgowy, chyba że stan pacjenta jest stabilny (bezobjawowy; brak oznak nowego lub pojawiającego się mózgu) przerzuty; oraz stabilna i odstawiona od sterydów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 14-28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Po radioterapii i/lub operacji przerzutów do mózgu pacjenci muszą odczekać 4 tygodnie po zabiegu, aby potwierdzić stabilizację.