Durvalumab (MEDI4736) en Tremelimumab en bestralingstherapie bij hepatocellulair carcinoom en galwegkanker

**Na activering van een protocolwijziging op 14 juli 2022 mogen alleen deelnemers met galwegkanker zich inschrijven.**

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd hepatocellulair carcinoom of galwegkanker
• Lokaal gevorderde/inoperabele of gemetastaseerde ziekte
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Een niet eerder bestraalde laesie die vatbaar is voor 8 Gy x 3 radiotherapie op basis van dosimetrische orgaantolerantie EN een andere niet-bestraalde meetbare laesie (volgens irRECIST) buiten het bestralingsveld
• Immunotherapie-naïef
• Gevorderd bij sorafenib [voor HCC], tweedelijnsbehandeling en daarna voor cholangiocarcinoom of chemotherapie op basis van gemcitabine voor galwegkanker, of deze intolerantie hebben ondergaan
• De voordelen van sorafenib zijn besproken met de patiënt en de patiënt heeft behandeling met sorafenib geweigerd.

• Virale status (Hepatitis B en C) moet bekend zijn. Alle HBV-positieve patiënten moeten antivirale medicatie gebruiken voor virale onderdrukking.

  • Patiënten met gelijktijdige HBV-infectie moeten een bevestigde diagnose van HBV hebben, gekenmerkt door de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichamen, en voldoende onderdrukt zijn met actieve antivirale behandeling (volgens de lokale institutionele praktijk) voorafgaand aan inschrijving om adequate virale onderdrukking te verzekeren (HBV desoxyribonucleïnezuur [DNA ] <2000 IE/ml).
  • Patiënten met gelijktijdige HCV-infectie moeten een bevestigde diagnose van HCV hebben, gekenmerkt door de aanwezigheid van detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur (RNA of anti-HCV-antilichaam bij opname).
• Lichaamsgewicht ≥ 30 kg
• Child-Pugh-score van A. Een score van B7 is toegestaan ​​zonder ernstige ascites of zonder hepatische encefalopathie.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gedefinieerd als:

  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • ANC ≥ 1,5 x 10^9/l
  • Aantal bloedplaatjes ≥75×109/L
  • Serumbilirubine ≤ 2,0 × de bovengrens van normaal (ULN).
  • ALAT en ASAT ≤ 3 x institutionele ULN
  • Albumine > 2,8 g/dL
  • INR < 2,0
  • Berekende creatinineklaring > 40 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)

• reuen:

  --Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

• Vrouwtjes:

  --Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Vrouwelijke proefpersonen moeten ofwel van niet-reproductief potentieel zijn (d.w.z. postmenopauzaal volgens voorgeschiedenis: ≥ 50 jaar oud en geen menstruatie gedurende ≥1 jaar zonder een alternatieve medische oorzaak; OF voorgeschiedenis van hysterectomie, OF voorgeschiedenis van bilaterale afbinding van de eileiders, OF voorgeschiedenis van bilaterale ovariëctomie) of moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek.
• Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken met follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
• Voorafgaande bestraling van de geplande stralingsdoellaesie
• Eerdere immunotherapie, inclusief maar niet beperkt tot anti-CTLA4, inclusief tremelimumab anti-PD-1, en anti-PD-L1, inclusief durvalumab
• Gelijktijdige inschrijving in een andere studie, tenzij het een observationele (bijv. niet-interventionele) studie
• Levende verzwakte vaccins ontvangen binnen 30 dagen na de eerste dosis
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms met behulp van Fredericia's correctie
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van solide orgaantransplantatie
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar (OPMERKING: de volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: deelnemers met vitiligo of alopecia; deelnemers met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn op hormoonvervanging; Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet: deelnemers met de ziekte van Grave of een chronische huidaandoening die geen systemische behandeling vereist. Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.)
• Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmaandoening (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa)
• Eerdere andere maligniteit binnen 2 jaar (behalve in situ ziekte, die is toegestaan)
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren; of bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathese of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste behandelingsdosis volgens dit protocol, met uitzondering van

  • Intranasale en inhalatiecorticosteroïden
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag
  • Premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijvoorbeeld op CT-contrast voor scans)
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Proefpersonen met ongecontroleerde aanvallen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptiemethode toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis van durvalumab-monotherapie, welke van de twee ook de langste is.
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

• Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.

  --Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.

• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
• Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (bij voorkeur) of CT ondergaan, elk bij voorkeur met intraveneus contrast van de hersenen voorafgaand aan het begin van het onderzoek of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt stabiel is (asymptomatisch; geen bewijs van nieuwe of opkomende hersenmetastasen). metastasen, en stabiel en zonder steroïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 14-28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling). Na bestraling en/of operatie van de hersenmetastasen moeten patiënten 4 weken wachten na de ingreep om de stabiliteit te bevestigen.