Tutkimus dekspramipeksolin (KNS-760704) turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on hypereosinofiilinen oireyhtymä
Avoin, konseptin todistettu tutkimus dekspramipeksolin (KNS-760704) turvallisuuden ja tehon arvioimiseksi potilailla, joilla on hypereosinofiilinen oireyhtymä
Tausta:
- Eosinofiilit ovat valkosoluja, jotka taistelevat infektioita vastaan. Ihmisillä, joilla on hypereosinofiilinen oireyhtymä (HES), eosinofiilitasot ovat liian korkeat ja voivat vahingoittaa heidän elimiä. HES:ää hoidetaan yleensä steroideilla, mutta steroidit voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia ja lakata toimimasta ajan myötä. Tutkijat haluavat nähdä, voiko Knopp Pharmaceuticalsin kehittämä dekspramipeksoli-niminen lääke auttaa HES-potilaita vähentämään steroidiannostaan.
Tavoite:
- Testaa, voiko dekspramipeksoli pienentää eosinofilian ja HES-oireiden hallintaan tarvittavaa steroidiannosta.
Kelpoisuus:
- 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat aikuiset, joilla on HES ja jotka reagoivat steroideihin, mutta tarvitsevat yli 10 mg päivässä eosinofilian ja oireiden hallintaan.
Design:
- Tutkimus kestää 9 kuukautta ja 6 käyntiä NIH:ssa.
- Osallistujat seulotaan sairaushistorialla, fyysisellä kokeella sekä virtsa- ja verinäytteillä.
- Osallistujien steroideja vähennetään pienimpään tehokkaaseen annokseen. Tänä aikana verta otetaan viikoittain. Osallistujat ottavat tämän annoksen 2 viikon ajan ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
- Osallistujat ottavat tutkimuslääkettä kahdesti päivässä suun kautta 12 viikon ajan steroidien kanssa. Steroidiannosta ei vähennetä tänä aikana, ja osallistujat nähdään kuukausittain sairaushistoriaa, fyysistä tarkastusta ja verikokeita varten.
- Juuri ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja 12 viikkoa sen jälkeen suoritetaan seuraavat testit:
- sairaushistoria ja fyysinen koe
- veri- ja virtsakokeet
- keuhkojen toimintakokeet
- elektrokardiogrammi (mittaa sydämen sähköistä toimintaa)
- kaikukardiogrammi (ottaa kuvia sydämestä ääniaaltojen avulla)
- luuydinbiopsia (lonkkaluuhun työnnetty neula, joka poistaa luuydinsolut tutkimusta varten)
- 12 viikon kuluttua osallistujien steroidiannos pienennetään jälleen pienimpään tehokkaaseen annokseen tutkimuslääkkeen käytön aikana.
- Kaksi viikkoa sen jälkeen, kun pienin tehokas annos on saavutettu, osallistujat palaavat sairaushistoriaan, fyysiseen tutkimukseen, verikokeeseen, keuhko- ja sydänkokeisiin.
- Osallistujat, jotka reagoivat tutkimuslääkkeeseen, voivat jatkaa lääkkeen saamista suunnitellussa erillisessä tutkimuksessa.
- Neljä viikkoa tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen osallistujilla on sairaushistoria, fyysinen koe ja verikokeet.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Hypereosinofiiliset oireyhtymät (HES) ovat heterogeeninen ryhmä sairauksia, joille on ominaista perifeerinen eosinofilia ja todisteet eosinofiileihin liittyvistä pääteelinten vaurioista. Vaikka suuri osa potilaista reagoi aluksi kortikosteroidihoitoon, suuria annoksia tarvitaan usein eosinofilian ja kliinisten oireiden hallitsemiseksi, ja monista potilaista tulee suhteellisen vastustuskykyisiä hoidolle ja/tai heillä on vakavia sivuvaikutuksia.
Dekspramipeksoli (KNS 760704) on synteettinen aminobentsotiatsoli, jonka on useissa kliinisissä tutkimuksissa osoitettu vähentävän turvallisesti veren eosinofiilien määrää henkilöillä, joilla on amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS). Tämän proof-of-concept-tutkimuksen tarkoituksena on arvioida dekspramipeksolin, oraalisesti biologisesti saatavan pienen molekyylin, vaikutusta verenkierrossa ja kudosten eosinofiileihin 10:llä HES-potilaalla. Kun kelpoisuusarvioinnit on saatu päätökseen, koehenkilöt, joiden absoluuttinen eosinofiilien määrä (AEC) < 1000/ul, siirtyvät aloitusjaksoon, jonka aikana suoritetaan standardoitu viikoittainen kortikosteroidikartoitus "minimitehokkaan kortikosteroidiannoksen" määrittämiseksi jokaiselle tutkimushenkilölle. Koehenkilöille, joiden oireet ovat stabiileja, mutta AEC > 1000/uL ilmoittautumishetkellä, steroidiannos määritetään minimitehokkaaksi kortikosteroidiannokseksi, eikä alentamista suoriteta. Kun minimaalisesti tehokas kortikosteroidiannos on määritetty, hoito dekspramipeksolilla 150 mg kahdesti vuorokaudessa aloitetaan. Standardoitu kortikosteroidien karsiminen aloitetaan 12 viikon dekspramipeksolihoidon jälkeen "minimitehokkaan kortikosteroidiannoksen dekspramipeksolilla" määrittämiseksi. Eosinofiilien määrää ja rutiinikemiaa seurataan viikoittain kortikosteroidihoidon pienentymisen aikana. Elinten loppuarviointi, mukaan lukien sydämen kaiku, keuhkojen toimintatestit ja muut tarvittaessa tutkimukset suoritetaan tutkimuksen lähtötilanteessa, dekspramipeksolihoidon alussa, 3 kuukautta dekspramipeksolin aloitusannoksen jälkeen ja tutkimuskäynnin lopussa. Luuydintutkimus tehdään ennen 12 viikon dekspramipeksolihoitoa ja sen jälkeen. Lääkeainetasot arvioidaan ennen dekspramipeksolia ja viikolla 12 ja viikolla 24 annostelun jälkeen.
Ensisijainen tehon päätetapahtuma on niiden koehenkilöiden lukumäärä, joiden prednisonin (tai vastaavan) annoksen muutos on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % absoluuttisen eosinofiilimäärän (AEC) ylläpitämiseksi lähtötasolla (rekisteröintiä edeltävällä) tai sen alapuolella ja kliiniset oireet hallinnassa ( vastaajaanalyysi). Olettaen, että 10 potilasta sai tutkimuslääkettä protokollaa kohden, vähintään neljän heistä on täytettävä tämä päätepiste osoittaakseen merkitsevästi (tavanomaisella kaksipuolisella 5 %:n tasolla, mikä vastaa yksipuolista 2,5 %:n tasoa), että vähintään 10 % potilaista reagoivat dekspramipeksoliin (tarkka binomiaalinen testi). Turvallisuus arvioidaan haittatapahtumien (mukaan lukien vakavat haittatapahtumat (SAE)), elintoimintojen, kliinisen laboratorioarvioinnin, fyysisen tutkimuksen, EKG-testien ja ruumiinpainon ilmaantuvuuden perusteella. Tutkiviin päätepisteisiin kuuluu dekspramipeksolin vaikutuksen määrittäminen eosinofiilien aktivaatiomittauksiin, sytokiini/kemokiiniprofiiliin ja muihin immunologisiin parametreihin sekä kudoksen eosinofiilien vähenemiseen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Koehenkilö on kelvollinen osallistumaan tutkimukseen vain, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:
- Kohde on mies tai nainen, ikä vähintään 18 vuotta
Potilaalla on dokumentoitu HES-historia, joka vaatii enemmän tai yhtä suuria kuin 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) sairauden hallinnan ylläpitämiseksi.
HES määritellään 1) perifeerisen veren eosinofiliaksi (> 1500 eosinofiilia/mikroL) vähintään kahdesti, 2) eosinofilian aiheuttaman elinjärjestelmän häiriön merkit ja oireet ja 3) eosinofilian toissijaisten syiden, kuten loiskirurgian poissulkeminen. infektio, lääkeyliherkkyys ja kasvaimet, joiden taustalla olevaan syyyn kohdistetaan asianmukainen hoito
- HES-oireet ovat vakaat nykyisellä kortikosteroidiannoksella.
- Tutkittava suostuu näytteiden säilyttämiseen tutkimusta varten.
- Naiset ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen, jos he ovat:
(1) ei-hedelmöitysikäisiä (eli naiset, joille on tehty kohdunpoisto tai munanjohdinsidonta tai jotka ovat postmenopausaalisilla, kuten kuukautisia ei ole yhden vuoden aikana); TAI
(2) hedelmällisessä iässä oleva, mutta halukas käyttämään tehokasta ehkäisyä tai pidättymistä tutkimuslääkkeen annon aikana ja 3 kuukauden ajan tutkittavan tutkimuslääkkeen (dekspramipeksolin) annon jälkeen.
Naisten osallistuminen:
Ehkäisy: Prekliiniset eläintiedot osoittivat jonkin verran riskiä sikiölle, mikä viittaa siihen, että ihmisillä saattaa olla riski lisääntymiselle. Tutkittavien on suostuttava siihen, että he eivät tule raskaaksi. Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä raskaustesti ennen ensimmäistä dekspramipeksoliannosta. Riskin vuoksi koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on käytettävä kahta ehkäisymenetelmää. Heidän on jatkettava molempien menetelmien käyttöä 3 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Kaksi ehkäisymenetelmää voidaan valita alla olevasta luettelosta:
- Hormonaalinen ehkäisy
- Miesten tai naisten kondomit spermisidin kanssa tai ilman
- Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä
- Kohdunsisäinen laite (IUD)
Jos raskautta epäillään tai sen pitäisi ilmaantua, koehenkilöiden on ilmoitettava siitä välittömästi tutkimushenkilökunnalle.
POISTAMISKRITEERIT:
Koehenkilö ei voi osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy ilmoittautumisen yhteydessä:
- Henkeä uhkaava HES tai muu tila, joka tutkijan mielestä saattaa aiheettoman riskin osallistumalla tutkimukseen
- Raskaana oleva tai imettävä
- Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien kiinteät kasvaimet ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi ihon tyvisolu- ja levyepiteelisyövät, jotka on leikattu kokonaan pois ja parannettu)
- HIV-infektio tai muu tunnettu immuunipuutos.
- Biopsialla todistettu eosinofiilinen granulomatoosi ja polyangiitti
- Positiivinen testi FIP1L1/PDGFRA-fuusiogeenille
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä
- Munuaisten toimintahäiriö, joka määritellään arvioiduksi glomerulussuodatusnopeudeksi (eGFR), joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 80 mg/dl seulonnassa (kreatiniinipuhdistuman arvio MDRD-kaavaa käyttäen).
Sydämen poikkeavuus määritellään seuraavasti:
- Keskivaikea tai vakava sydämen toiminnan heikkeneminen (vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 20 % tai LVEF anamneesissa)
- Anamneesi angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana
- Anamneesi tai pitkä QT-oireyhtymä tai rytmihäiriö.
- QT/QTc-ajan pidentyminen (esim. toistuva osoitus QT/QTc-välistä >450 ms ennen tutkimushoidon antamista) seulonnan, vastaanoton tai annosta edeltävänä päivänä päivänä 1.
- Kliinisesti tärkeät lepo-EKG:n poikkeavuudet, jotka voivat häiritä QTc-ajan muutosten tulkintaa seulonnan, vastaanoton tai annosta edeltävänä päivänä päivänä 1.
Tämä sisältää aiheita, joilla on jokin seuraavista:
i. PR-väli > 210 ms;
ii. QRS > 110 ms;
iii. Syke 100 bpm (3 arvioinnin keskiarvo).
- Viimeaikainen tai epäilty huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisten 6 kuukauden aikana
- Hoito tutkimuslääkkeellä viimeisten 30 päivän aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Dekspramipeksoli
Dekspramipeksolihoito
|
Dekspramipeksoli (KNS 760704) on synteettinen aminobentsotiatsoli, joka on kehitetty käytettäväksi amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Kortikosteroidiannos 150 mg kahdesti vuorokaudessa dekspramipeksolihoidon jälkeen prosentteina kortikosteroidiannoksesta ennen hoitoa
Aikaikkuna: 3 kuukauden dekspramipeksolin käytön jälkeen
|
3 kuukauden dekspramipeksolin käytön jälkeen
|
|
Niiden koehenkilöiden määrä, joiden prednisonin (tai vastaavan) annoksen muutos on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % absoluuttisen eosinofiilimäärän (AEC) ylläpitämiseksi lähtötasolla (rekisteröintiä edeltävällä) tai sen alapuolella ja kliinisten oireiden hallinta
Aikaikkuna: 3 kuukauden dekspramipeksolin käytön jälkeen
|
3 kuukauden dekspramipeksolin käytön jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Verenkierron eosinofiilien ja luuytimen eosinofiilien määrän väheneminen 3 kuukauden dekspramipeksolihoidon jälkeen (ennen steroidien vähentämistä)
Aikaikkuna: 3 kuukauden dekspramipeksolihoidon jälkeen
|
3 kuukauden dekspramipeksolihoidon jälkeen
|
|
Niiden aiheiden määrä, joihin voidaan supistaa
Aikaikkuna: 3 kuukauden dekspramipeksolihoidon jälkeen
|
3 kuukauden dekspramipeksolihoidon jälkeen
|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vakavuus
Aikaikkuna: Dekspramipeksolihoidon aikana
|
Dekspramipeksolihoidon aikana
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Ogbogu PU, Bochner BS, Butterfield JH, Gleich GJ, Huss-Marp J, Kahn JE, Leiferman KM, Nutman TB, Pfab F, Ring J, Rothenberg ME, Roufosse F, Sajous MH, Sheikh J, Simon D, Simon HU, Stein ML, Wardlaw A, Weller PF, Klion AD. Hypereosinophilic syndrome: a multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009 Dec;124(6):1319-25.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2009.09.022.
- Bozik ME, Mather JL, Kramer WG, Gribkoff VK, Ingersoll EW. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of KNS-760704 (dexpramipexole) in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol. 2011 Aug;51(8):1177-85. doi: 10.1177/0091270010379412. Epub 2010 Oct 19.
- Cudkowicz ME, van den Berg LH, Shefner JM, Mitsumoto H, Mora JS, Ludolph A, Hardiman O, Bozik ME, Ingersoll EW, Archibald D, Meyers AL, Dong Y, Farwell WR, Kerr DA; EMPOWER investigators. Dexpramipexole versus placebo for patients with amyotrophic lateral sclerosis (EMPOWER): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2013 Nov;12(11):1059-67. doi: 10.1016/S1474-4422(13)70221-7. Epub 2013 Sep 23. Erratum In: Lancet Neurol. 2013 Nov;12(11):1042. Carbonell, J G [corrected to Gamez, J].
- Panch SR, Bozik ME, Brown T, Makiya M, Prussin C, Archibald DG, Hebrank GT, Sullivan M, Sun X, Wetzler L, Ware J, Fay MP, Dunbar CE, Dworetzky SI, Khoury P, Maric I, Klion AD. Dexpramipexole as an oral steroid-sparing agent in hypereosinophilic syndromes. Blood. 2018 Aug 2;132(5):501-509. doi: 10.1182/blood-2018-02-835330. Epub 2018 May 8. Erratum In: Blood. 2018 Sep 27;132(13):1461.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Sairaus
- Hematologiset sairaudet
- Leukosyyttihäiriöt
- Eosinofilia
- Oireyhtymä
- Hypereosinofiilinen oireyhtymä
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Suojaavat aineet
- Dopamiiniagonistit
- Dopamiini-aineet
- Antioksidantit
- Parkinsonin vastaiset aineet
- Dyskinesian vastaiset aineet
- Pramipeksoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- 140063
- 14-I-0063
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .