- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT02786602
LRP1-metylaatio ja paksusuolensyöpä
Endosyyttireseptorin LRP-1-geenin promoottorin metylaation ennustevaikutus paksusuolen adenokarsinoomien retrospektiivisessä tutkimuksessa
Kolorektaalisyöpä (CRC) on suuri kansanterveysongelma Ranskassa ja maailmanlaajuisesti. CRC on Ranskan kolmanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden perusteella. Suurin osa näistä syövistä on adenokarsinoomia, jotka syntyvät satunnaisesti ja kehittyvät esiastevaurioista: adenooma. Kaikilla CRC:illä, joilla on sama sairausvaihe, ei ole samaa ennustetta. Eri parametrit on tunnistettu ennusteeseen vaikuttaviksi tekijöiksi ja mahdollistavat hoidon säätämisen. Huonoja histoprognostisia tekijöitä ovat kasvaimen tai limakalvon adenokarsinooman alatyypin aiheuttamat suonet ja hermot. Molekyylitasolla mikrosatelliitin epävakauden (MSI) esiintyminen parantaa ennustetta, kun taas BRAF-mutaation esiintyminen on itsenäinen huono ennustetekijä.
Paksusuolen karsinogeneesin eri molekyylireitit ovat kromosomin epävakausreitti, mikrosatelliittien epävakausreitti, joka aiheuttaa virheitä DNA-epäsopivuuden korjaamisessa ja CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Geenipromoottorien CpG-saarten hypermetylaatio johtaa yli- tai useimmiten ali- geeniekspressioon. CIMP:tä havaitaan lähes 15 %:ssa CRC:stä, ja se liittyy spesifisiin kliinisiin ja patologisiin piirteisiin: vanhemmat potilaat, naisten hallitsevuus, oikeanpuoleinen paksusuolen osallisuus, huonosti erilaistuneet tai limakalvon adenokarsinoomat. Molekyylisestä näkökulmasta korkea CIMP-fenotyyppi liittyy vahvasti BRAFV600E-mutaation esiintymiseen, RAS-mutaation puuttumiseen ja mikrosatelliittien epävakauden esiintymiseen. CIMP:n ennustearvo on itse asiassa kiistanalainen. Äskettäisessä meta-analyysissä havaittiin, että CIMP-fenotyyppi liittyi huonoon ennusteeseen. Joidenkin geenipromoottorien metylaatio CDKN2A:na liittyy huonoon ennusteeseen.
LRP-1 (low density lipoprotein reseptoriin liittyvä proteiini 1) on monitoiminen endosyyttinen reseptori, joka kuuluu LDL-reseptorien perheeseen. Se välittää monien syöpäsolujen leviämiseen osallistuvien solunulkoisten entsyymien: metalloproteinaasien ja seriiniproteinaasien puhdistumaa. LRP-1-aktiivisuuden väheneminen tai LRP-1-ekspression menetys korreloi syöpäsolujen lisääntyneen aggressiivisuuden kanssa tietyissä syöpätyypeissä. LRP-1:n ilmentymistä ei ole lähes koskaan tutkittu CRC:ssä. Tähän mennessä on julkaistu vain yksi immunohistokemiallinen tutkimus LRP-1-proteiinin ilmentymisestä paksusuolen adenokarsinoomassa. Tämä tutkimus osoittaa, että kasvainsolut ekspressoivat LRP-1:tä, mutta lähes puolet tapauksista heikommin kuin normaaleissa soluissa koliikkia. Ilmentymisen vähenemiseen liittyviä mekanismeja ei tunneta.
Epigeneettinen mekanismi saattaa liittyä LRP-1-geenin promoottorin hypermetylaatioon, varsinkin kun tämän geenin promoottorissa on runsaasti CpG-saarekkeita (metylaatiokohteita). LRP-1-geenin ilmentymisen ja promoottorin metylaation kliininen ja prognostinen merkitys on itse asiassa tuntematon.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Kolorektaalisyöpä (CRC) on suuri kansanterveysongelma Ranskassa ja maailmanlaajuisesti. CRC on Ranskan kolmanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden perusteella. Suurin osa näistä syövistä on adenokarsinoomia, jotka syntyvät satunnaisesti ja kehittyvät esiastevaurioista: adenooma. Kaikilla CRC:illä, joilla on sama sairausvaihe, ei ole samaa ennustetta. Eri parametrit on tunnistettu ennusteeseen vaikuttaviksi tekijöiksi ja mahdollistavat hoidon säätämisen. Huonoja histoprognostisia tekijöitä ovat kasvaimen tai limakalvon adenokarsinooman alatyypin aiheuttamat suonet ja hermot. Molekyylitasolla mikrosatelliitin epävakauden (MSI) esiintyminen parantaa ennustetta, kun taas BRAF-mutaation esiintyminen on itsenäinen huono ennustetekijä.
Paksusuolen karsinogeneesin eri molekyylireitit ovat kromosomin epävakausreitti, mikrosatelliittien epävakausreitti, joka aiheuttaa virheitä DNA-epäsopivuuden korjaamisessa ja CpG Island Methylator Phenotype (CIMP). Geenipromoottorien CpG-saarten hypermetylaatio johtaa yli- tai useimmiten ali- geeniekspressioon. CIMP:tä havaitaan lähes 15 %:ssa CRC:stä, ja se liittyy spesifisiin kliinisiin ja patologisiin piirteisiin: vanhemmat potilaat, naisten hallitsevuus, oikeanpuoleinen paksusuolen osallisuus, huonosti erilaistuneet tai limakalvon adenokarsinoomat. Molekyylisestä näkökulmasta korkea CIMP-fenotyyppi liittyy vahvasti BRAFV600E-mutaation esiintymiseen, RAS-mutaation puuttumiseen ja mikrosatelliittien epävakauden esiintymiseen. CIMP:n ennustearvo on itse asiassa kiistanalainen. Äskettäisessä meta-analyysissä havaittiin, että CIMP-fenotyyppi liittyi huonoon ennusteeseen. Joidenkin geenipromoottorien metylaatio CDKN2A:na liittyy huonoon ennusteeseen.
LRP-1 (low density lipoprotein reseptoriin liittyvä proteiini 1) on monitoiminen endosyyttinen reseptori, joka kuuluu LDL-reseptorien perheeseen. Se välittää monien syöpäsolujen leviämiseen osallistuvien solunulkoisten entsyymien: metalloproteinaasien ja seriiniproteinaasien puhdistumaa. LRP-1-aktiivisuuden väheneminen tai LRP-1-ekspression menetys korreloi syöpäsolujen lisääntyneen aggressiivisuuden kanssa tietyissä syöpätyypeissä. LRP-1:n ilmentymistä ei ole lähes koskaan tutkittu CRC:ssä. Tähän mennessä on julkaistu vain yksi immunohistokemiallinen tutkimus LRP-1-proteiinin ilmentymisestä paksusuolen adenokarsinoomassa. Tämä tutkimus osoittaa, että kasvainsolut ekspressoivat LRP-1:tä, mutta lähes puolet tapauksista heikommin kuin normaaleissa soluissa koliikkia. Ilmentymisen vähenemiseen liittyviä mekanismeja ei tunneta.
Epigeneettinen mekanismi saattaa liittyä LRP-1-geenin promoottorin hypermetylaatioon, varsinkin kun tämän geenin promoottorissa on runsaasti CpG-saarekkeita (metylaatiokohteita).
LRP-1:n ilmentymisen tason kliinistä vaikutusta syöpäpotilaiden kokonaiseloonjäämiseen on arvioitu kahdessa tutkimuksessa: yksi hepatosellulaarisesta karsinoomasta ja toinen primitiivisistä keuhkojen adenokarsinoomista kärsivillä potilailla. Molemmissa tutkimuksissa LRP-1:n immunohistokemiallisen ja geeniekspression väheneminen korreloi kokonaiseloonjäämisen vähenemisen kanssa. LRP-1:n ilmentymisen kliinistä ja prognostista vaikutusta CRC:ssä ja sen yhteyttä tiettyyn molekyyli- tai morfologiseen profiiliin ei ole tutkittu tähän mennessä.
Tässä työssä tutkijat tutkivat LRP-1-geenin promoottorin metylaatiomallia hyvin karakterisoidussa CRC-sarjassa.
Tämän tutkimuksen päätavoitteena on tutkia metylaatioanalyysin avulla LRP-1-promoottorigeenin metylaation roolia CRC:n ennusteessa.
Tämän tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on arvioida CIMP:n ennustevaikutusta.
Tämä tutkimus on ensimmäinen, joka tutkii LRP-1-geenin promoottorin metylaatiota CRC:ssä. Tämä tutkimus auttaa lisäämään tietoa LRP-1-geenin promoottorimetylaation prognostisesta roolista CRC:ssä ja sen mahdollisesta yhteydestä kliinisiin, morfologisiin tai molekyyliparametreihin.
Tämä tutkimus on yhden keskuksen retrospektiivinen kohorttitutkimus.
Tutkijat suunnittelevat ensin luettelon kaikista kelvollisista potilaista käyttämällä pyyntöä patologian osaston ohjelmistossa DIAMIC, jonka komponenttikoodi on "koolon", vauriokoodi "adenokarsinooma" ja ajanjakso "vuosien 2006 ja 2012 välillä". Lynchin oireyhtymää tai muuta familiaalista syöpäsyndroomaa sairastavat potilaat suljetaan pois tutkimuksesta. Tietoinen suostumus lähetetään kaikille valituille potilaille.
Kun potilasluettelo on valmis:
- Potilaiden potilastiedot tarkistetaan: sosiodemografiset ja kliiniset tiedot paksusuolen kasvaimen sijainti, TNM-vaihe, MSI-, RAS- ja BRAF-tila, synkronisten metastaasien esiintyminen, hoidon tyyppi ja kesto, potilaan seuranta 1.6.2016 mennessä kohta (etäpesäkkeiden esiintyminen, taudin uusiutuminen, potilaan kuolema, ...).
- Näille kriteereille tehdään kaikkien patologisten diojen keskitetty katsaus: adenokarsinooman alatyyppi WHO 2010 -luokituksen mukaan, erilaistuminen, yhteys polyypeihin ja niiden tyyppeihin, pTNM-vaihe, invaasion eturintama ja silmujen muodostuminen, stroomatyyppi, kasvainnekroosin esiintyminen ja määrä).
Metylaatioanalyysi:
- LRP1-geenin promoottorin metylaatioanalyysi pyrosekvensoimalla.
- CIMP-tilan määritys korkean resoluution sulamisanalyysillä MLH1-, MINT1-, MINT2-, MINT31- ja CDKN2A-geenien promoottoreille.
Tilastollinen analyysi:
- Tietojen kuvaus: kvantitatiivisten muuttujien keskiarvo ja keskihajonta; luku ja prosenttiluku kategorisille muuttujille.
- Kasvaimien, joissa LRP-1-geenipromoottorin metylaatio on korkea, ja kasvaimien, joissa LRP-1-geenipromoottorin metylaatio ei ole tai on vain vähän, vertailu yksimuuttujaanalyysillä (Student-testi ja Wilcoxon-testi, Chi2- tai Fisherin tarkka) ja monimuuttuja-analyysillä (logistinen regressio) .
- Hae potilaiden tuloksiin liittyviä tekijöitä, mukaan lukien LRP1-promoottorin metylaatio ja CIMP-tila, yksimuuttuja-analyysillä (log-rank-testi) ja monimuuttuja-analyysillä (Cox-malli).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuinen potilas, jolla on leikkaushoitoa paksusuolen adenokarsinoomaa, Reimsin akateemisessa sairaalassa, ilman neoadjuvanttihoitoa, ilman suvullista taipumusta paksusuolen syöpään, joka antoi suostumuksensa tähän tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
---|---|
Kliiniset ominaisuudet (ikä, sukupuoli, kasvaimen sijainti) verrattuna LRP1:n korkean ja matalan metylaatioryhmän välillä.
Aikaikkuna: potilaat leikattiin syyskuun 2006 ja joulukuun 2012 välisenä aikana
|
potilaat leikattiin syyskuun 2006 ja joulukuun 2012 välisenä aikana
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PA16046
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Paksusuolen syöpä
-
University of Roma La SapienzaValmisColo-rektaalinen anastomoosien avautuminen
-
Sir Ganga Ram HospitalValmisAnastomoottinen vuoto peräsuolessa | Anastomoottinen vuoto paksusuolessa | Colo-rektaalikirurgiaIntia
-
Fore BiotherapeuticsRekrytointiCancer sisältää BRAF-muutoksiaYhdysvallat, Saksa, Espanja, Yhdistynyt kuningaskunta, Ranska, Korean tasavalta, Italia, Ruotsi, Kanada
-
Gynecologic Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)ValmisLymfaödeema | Perioperatiiviset/postoperatiiviset komplikaatiot | Vaiheen II Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IIIA Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IIIB Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IIIC Vulvar Cancer AJCC v7 | Stage IVA Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IA Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IB Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe...Yhdysvallat
-
Samsung Medical CenterValmisHER2-positiivinen Refractory Advanced CancerKorean tasavalta
-
Gynecologic Oncology GroupNational Cancer Institute (NCI)Aktiivinen, ei rekrytointiVaiheen III vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IIIA Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IIIB Vulvar Cancer AJCC v7 | Vaihe IIIC Vulvar Cancer AJCC v7 | Epäsuoran levyepiteelisyöpä | Stage IVA Vulvar Cancer AJCC v7Yhdysvallat
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)RekrytointiVaiheen II Vulvar Cancer AJCC v8 | Vaiheen IIIC vulvar Cancer AJCC v8 | Stage IVA Vulvar Cancer AJCC v8 | Kolmannen vaiheen ulkosynnyttäjäsyöpä AJCC v8 | Vaihe IIIA Vulvar Cancer AJCC v8 | Vaihe IIIB Vulvar Cancer AJCC v8Yhdysvallat
-
University of UtahNational Cancer Institute (NCI)RekrytointiVäsymys | Istuva elämäntapa | Metastaattinen eturauhassyöpä | Stage IV Prostate Cancer AJCC (American Joint Committee on Cancer) v8 | Stage IVA Eturauhassyöpä AJCC (American Joint Committee on Cancer) v8 | Stage IVB Eturauhassyöpä AJCC (American Joint Committee on Cancer) v8Yhdysvallat
-
Georgetown UniversityNational Cancer Institute (NCI); American Cancer Society, Inc.; Susan G. Komen...ValmisTutki kiinalaisia naisia, jotka eivät ole noudattaneet American Cancer Societyn mammografiaseulontaohjeitaYhdysvallat
-
M.D. Anderson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)ValmisOhutsuolen adenokarsinooma | Vaihe III ohutsuolen adenokarsinooma AJCC v8 | Vaihe IIIA ohutsuolen adenokarsinooma AJCC v8 | Vaihe IIIB ohutsuolen adenokarsinooma AJCC v8 | IV vaiheen ohutsuolen adenokarsinooma AJCC v8 | Vater-adenokarsinooman ampulla | Vaiheen III ampulla Vater Cancer AJCC v8 | Vaiheen... ja muut ehdotYhdysvallat