Indenoisokinoliini LMP744 aikuisilla, joilla on uusiutuneita kiinteitä kasvaimia ja lymfoomia
Indenoisokinoliini LMP744:n vaiheen I tutkimus aikuisilla, joilla on uusiutuneita kiinteitä kasvaimia ja lymfoomia
Tausta:
Uusi lääke LMP744 vahingoittaa DNA:ta. Tämä aiheuttaa solukuoleman. Tutkijat haluavat nähdä, voiko se hoitaa tiettyjä syöpiä. He haluavat ymmärtää, kuinka lääke toimii ja miten se vaikuttaa kehoon.
Tavoite:
Testaa LMP744:n turvallisuutta ja selvittää lääkkeen annos, joka voidaan antaa turvallisesti ihmisille.
Kelpoisuus:
Vähintään 18-vuotiaat aikuiset, joilla on metastaattiset kiinteät kasvaimet tai lymfooma, jotka ovat edenneet muun hoidon jälkeen.
Design:
Osallistujat seulotaan:
- Elintoiminnot otettu
- Veri- ja virtsakokeet
- Sydäntestit
- Skannaukset tai ultraääni
Joiltakin osallistujilta otetaan kasvainnäyte 2 kertaa. Pieni pala kasvainta poistetaan pienellä neulalla. Skannaus tai ultraääni ohjaa prosessia.
Tutkimus tehdään 28 päivän sykleissä.
Jokaisella syklillä osallistujat saavat tutkimuslääkettä laskimoon 60 minuutin ajan kerran päivässä 5 päivän ajan.
Jakson 1 ensimmäisenä päivänä osallistujat otetaan klinikalle, ja heiltä otetaan verta ja virtsa useita kertoja.
Jokaisen syklin alussa osallistujat käyvät klinikalla ja toistavat joitain seulontatestejä. He tekevät tämän myös kahdesti syklin 1 keskellä ja kerran syklin 2 keskellä.
Kun osallistujat lopettavat tutkimuslääkkeen käytön, heitä seurataan 30 päivän ajan. He voivat antaa verinäytteitä. Heihin ollaan yhteydessä puhelimitse, jotta selvitetään, miten he voivat.
...
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- Indenoisokinoliinit ovat topoisomeraasi 1:n (top1) ei-kamptotesiini-inhibiittoreita, joilla on paremmat ominaisuudet kuin edeltäjänsä. Indenoisokinoliinien kemiallinen stabiilisuus on parempi, ja ne tuottavat stabiileja DNA-top1-katkaisukomplekseja, ja ne suosivat ainutlaatuisia DNA:n katkaisukohtia kamptotesiinivastineisiinsa verrattuna.
- Ne ovat osoittaneet aktiivisuutta kamptotesiiniresistenttejä solulinjoja vastaan ja tuottavat DNA-proteiinin ristisidoksia, jotka ovat vastustuskykyisiä käänteelle. Ne osoittavat myös vähemmän tai ei ollenkaan vastustuskykyä soluja vastaan, jotka yliekspressoivat ATP-sitoutumiskasetti (ABC) -kuljettajia, ABCG2:ta ja monilääkeresistenssiä (MDR-1).
Ensisijaiset tavoitteet:
- LMP744:n (NSC 706744) turvallisuuden, siedettävyyden ja suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittäminen suonensisäisesti (IV) päivittäin 5 päivän ajan (QD x 5) annetun aikataulun ajan potilailla, joilla on refraktaarisia kiinteitä kasvaimia ja lymfoomia.
Toissijaiset tavoitteet:
- karakterisoi LMP744:n farmakokineettinen (PK) profiili.
Tutkimustavoitteet:
- Arvioi LMP744:n vaikutus DNA-vaurioiden (yH2AX, pNbs1, pATR, ERCC1, RAD51, Topo1cc, Top1, SLFN11) ja epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän (EMT) markkereihin kiertävissä kasvainsoluissa (CTC) sekä ennen ja jälkeen hoitoa kasvavissa laajennuskohortin potilaiden biopsiat.
- Arvioi LMP744:n alustava kasvainten vastainen aktiivisuus.
- Tutki kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) genomimuutoksia, jotka voivat liittyä hoitovasteeseen tai resistenssiin
Kelpoisuus:
-Aikuisilla potilailla on oltava histologisesti dokumentoituja, uusiutuneita kiinteitä kasvaimia, jotka ovat edenneet yhden hoitolinjan jälkeen, tai lymfoomaa, joka on edennyt alkuhoidon jälkeen ja ilman mahdollisesti parantavia vaihtoehtoja, tai potilas kieltäytyy mahdollisesti parantavasta hoidosta.
Opintosuunnitelma:
- Sykli 1 ja sitä seuraavat syklit: Potilaat saavat LMP744:ää IV QD 1 tunnin ajan päivinä 1-5, jota seuraa 23 päivää ilman lääkettä (28 päivän sykli).
- PK- ja PD-näytteet kerätään. Kasvainbiopsiat ovat pakollisia laajennusvaiheen aikana.
LMP744 annetaan IV tunnin ajan jokaisen 28 päivän syklin päivinä 1-5
Verinäytteet PK-analyyseja varten kerätään vain seuraavina ajankohtina syklissä 1:
Päivä 1, ennen lääkkeen antamista, 2 minuuttia (+/- 2 minuuttia) ennen infuusion loppua ja sopivina ajankohtina infuusion jälkeen (15 minuuttia, 30 minuuttia ja 1, 2, 4 ja 6 tuntia infuusion jälkeen)
Päivä 2, 24 tuntia päivän 1 infuusion alkamisen jälkeen (ennen päivän 2 infuusiota) ja 2 minuuttia (+/- 2 minuuttia) ennen infuusion päättymistä
Päivä 3, 24 tuntia päivän 2 infuusion alkamisen jälkeen (ennen päivän 3 infuusiota) ja 2 minuuttia (+/- 2 minuuttia) ennen infuusion loppua
Päivä 4, 24 tuntia päivän 3 infuusion alkamisen jälkeen (ennen päivän 4 infuusiota) ja 2 minuuttia (+/- 2 minuuttia) ennen infuusion loppua
Päivä 5, 24 tuntia päivän 4 infuusion alkamisen jälkeen (ennen päivän 5 infuusiota) ja 2 minuuttia (+/- 2 minuuttia) ennen infuusion loppua
Päivä 8, 72 tuntia 5. päivän infuusion alkamisen jälkeen Veri kiertäviä kasvainsoluja (CTC) varten (valinnainen) kerätään lähtötilanteessa, päivänä 3
sykli 1 (2-4 tunnin sisällä LMP744-infuusion aloittamisesta), jokaisen seuraavan syklin päivänä 1 (ennen lääkeinfuusiota) ja taudin etenemisen yhteydessä.
Kasvainbiopsiat (pakollinen laajennusvaiheessa) otetaan lähtötilanteessa ja sitten päivänä 2 (1-4 tuntia LMP744-infuusion jälkeen) vain syklissä 1.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Murielle Hogu
- Puhelinnumero: (240) 858-3335
- Sähköposti: murielle.hogu@nih.gov
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Alice P Chen, M.D.
- Puhelinnumero: (240) 781-3320
- Sähköposti: chenali@mail.nih.gov
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Yhdysvallat, 15260
- University of Pittsburgh
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
- Potilailla on oltava histologisesti dokumentoituja metastaattisia kiinteitä kasvaimia, jotka ovat edenneet yhden hoitolinjan jälkeen, tai lymfoomaa, joka on edennyt alkuhoidon jälkeen ja ilman mahdollisesti parantavia vaihtoehtoja, tai potilas kieltäytyy mahdollisesti parantavasta hoidosta.
- Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
- Ikä on vähintään 18 vuotta.
- ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2
- Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta.
Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mcl
absoluuttinen neutrofiilien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mcl
verihiutaleita suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mcl
kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 (SqrRoot) institutionaalinen normaalin yläraja (ULN)
Seerumin kreatiniiniarvo alle tai yhtä suuri kuin 1,5 (SqrRoot) institutionaalinen ULN
TAI
kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden seerumin kreatiniinitaso on yli 1,5 kertaa korkeampi kuin laitos normaalisti.
Antikoagulaatio pienimolekyylipainoisella hepariinilla (LMWH) tai millä tahansa suoralla oraalisella antikoagulantilla (DOAC, esim. rivaroksabaani, apiksabaani, dabigatraani tai edoksabaani) sallitaan. Varfariinihoitoa saaville potilaille annetaan mahdollisuus vaihtaa LMWH-hoitoon tai a
DOAC.
- Potilaiden on oltava toipuneet 1. asteeseen tai lähtötasoon aiemman kemoterapian tai biologisen hoidon haittavaikutuksista (AE) ja/tai toksisuudesta. He eivät saa olla saaneet kemoterapiaa, biologista hoitoa tai lopullista sädehoitoa 4 viikon (6 viikkoa nitrosoureoille ja mitomysiini C:lle) tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen tutkimukseen osallistumista. Palliatiivinen sädehoito (30 Gy tai vähemmän) on saatava päätökseen vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista, eikä se saa koskea leesiota, joka on sisällytetty mitattavissa olevaan sairauteen. Potilaiden on oltava vähintään 2 viikkoa siitä lähtien, kun mikä tahansa tutkimusaine on annettu osana faasin 0 tutkimusta (jossa annetaan subterapeuttinen annos lääkettä) PI:n harkinnan mukaan, ja sen pitäisi olla toipunut asteelle 1 tai lähtötasolle. mitään myrkyllisyyttä.
- Potilaat, jotka saavat denosumabia tai bisfosfonaatteja minkä tahansa syövän hoitoon tai jotka saavat eturauhassyövän androgeenideprivaatiohoitoa, ovat oikeutettuja tähän hoitoon.
- Aiempi hoito topoisomeraasi I:n estäjillä on sallittu.
- Potilaat, joiden tiedetään olevan HIV-positiivisia, ovat kelvollisia edellyttäen, että seuraavat kriteerit täyttyvät: CD4-määrä > 350/mm3, viruskuorma, jota ei voida havaita, eivätkä he saa profylaktisia antibiootteja. Diagnostista HIV-testausta ei tehdä seulonnan aikana eikä koko tämän tutkimuksen aikana.
- LMP744:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Naisten ja miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta LMP744-annon päättymisen jälkeen.
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
- Halukkuus toimittaa verta ja uusia kasvainbiopsianäytteitä tutkimustarkoituksiin, jos se on tutkimuksen laajennusvaiheessa.
POISTAMISKRITEERIT:
- Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä sairauksia, jotka vaarantaisivat osallistumisen tutkimukseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aktiivinen tai hallitsematon infektio, immuunipuutos, hepatiitti B, hepatiitti C, hallitsematon diabetes, hallitsematon verenpainetauti, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai
psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
- Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai karsinoomia aivokalvontulehdus, suljetaan pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, lukuun ottamatta potilaita, joiden aivometastaattinen sairaus on pysynyt vakaana vähintään yhden kuukauden ajan aivometastaasien hoidon jälkeen. Potilaat, jotka saavat kouristuslääkkeitä tai steroidihoitoa, voidaan ottaa tutkimusryhmään päätutkijan harkinnan mukaan.
- Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska LMP744 on aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin LMP744-hoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan.
NAISTEN JA VÄHEMMISTÖJEN SISÄLTÖ:
Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat oikeutettuja tähän kokeeseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoitovarsi
LMP744 annetaan IV tunnin ajan jokaisen 28 päivän syklin päivinä 1-5
|
Indenoisokinoliinit, kuten LMP744, ovat tehokkaita entsyymin topoisomeraasi I (Top1) estäjiä.
Top1 on välttämätön transkriptiolle, replikaatiolle, rekombinaatiolle ja kaksijuosteisten DNA-katkojen korjaamiseen.
Se rentouttaa superkierteistä DNA:ta tekemällä yksijuosteisen katkaisun, jolloin syntyy vapaa juoste, joka pyörii Top1:een sitoutuneen DNA-kompleksin ympäri.
Ulkoisten laukaisimien puuttuessa Top1-DNA-katkaisukompleksit ovat yleensä lyhytikäisiä.
Top1-estäjät ovat tehokkaita syövän vastaisia aineita, koska ne stabiloivat Top1-DNA-katkaisukompleksin muodostumista kasvainsoluissa, mikä aiheuttaa DNA-vaurioita, viivästyttää DNA:n korjausta ja johtaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin.
LMP744 osoitti kasvainten vastaista aktiivisuutta pienemmällä toksisuudella kuin muut aineet prekliinisissä tutkimuksissa.
Potilaiden LMP744-hoidon odotetaan vähentävän kasvaintaakkaa annoksilla, jotka ovat hyvin siedettyjä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
LMP744:n (NSC 706744) turvallisuuden, siedettävyyden ja suurimman siedetyn annoksen (MTD) selvittämiseksi
Aikaikkuna: sykli 1
|
Suurin siedetty LMP744-annos (MTD) annettuna suonensisäisesti (IV) päivittäin 5 päivän ajan (QD x 5) potilaille, joilla on refraktaarisia kiinteitä kasvaimia ja lymfoomia
|
sykli 1
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Kuvaile LMP744:n farmakokineettistä (PK) profiilia
Aikaikkuna: sykli 1
|
sykli 1
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Alice P Chen, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Antony S, Kohlhagen G, Agama K, Jayaraman M, Cao S, Durrani FA, Rustum YM, Cushman M, Pommier Y. Cellular topoisomerase I inhibition and antiproliferative activity by MJ-III-65 (NSC 706744), an indenoisoquinoline topoisomerase I poison. Mol Pharmacol. 2005 Feb;67(2):523-30. doi: 10.1124/mol.104.003889. Epub 2004 Nov 5.
- Antony S, Agama KK, Miao ZH, Takagi K, Wright MH, Robles AI, Varticovski L, Nagarajan M, Morrell A, Cushman M, Pommier Y. Novel indenoisoquinolines NSC 725776 and NSC 724998 produce persistent topoisomerase I cleavage complexes and overcome multidrug resistance. Cancer Res. 2007 Nov 1;67(21):10397-405. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0938. Erratum In: Cancer Res. 2007 Dec 15;67(24):12034.
- Meng LH, Liao ZY, Pommier Y. Non-camptothecin DNA topoisomerase I inhibitors in cancer therapy. Curr Top Med Chem. 2003;3(3):305-20. doi: 10.2174/1568026033452546.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 170045
- 17-C-0045
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .