Tavo ja pembrolitsumabi potilailla, joilla on vaiheen III/IV melanooma, joka etenee joko pembrolitsumabi- tai nivolumabihoidossa (Keynote-695)

Sisällyttämiskriteerit:

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön on täytettävä kaikki seuraavat:

Kaikki kohortit:

1. Patologisesti dokumentoitu ei-leikkauskelvoton melanooma, American Joint Committee on Cancer (AJCC) versio 8, vaihe III tai IV. Koehenkilöillä on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi melanoomasta, jota ei voida leikata ja jossa on etenevä paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus.

2. Koehenkilöiden on oltava vastustuskykyisiä monoklonaalisille anti-PD-1-vasta-aineille (mAb) (pembrolitsumabi tai nivolumabi joko monoterapiana tai yhdessä muiden hyväksyttyjen tarkistuspisteestäjien tai kohdennettujen hoitojen kanssa hyväksytyn etiketin mukaan) ja koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

   1. Sai FDA:n hyväksymän anti-PD1-mAb-hoidon (annostettu kliinisen paikan tarjoavan maan etiketin mukaan) vähintään 12 viikon ajan (esim. 4 kertaa q3w 200 mg pembrolitsumabia tai 2 kertaa q6w 400 mg pembrolitsumabia).
   2. Progressiivinen sairaus anti-PD-1-mAb:n jälkeen määritellään RECIST v1.1:n mukaisesti. Alkuperäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla, joka on vähintään 4 viikkoa ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä, jos kliininen eteneminen ei ole nopeaa. Tapauksissa, joissa kliininen eteneminen on nopeaa, potilaiden voidaan sallia ilmoittautua mukaan ilman varmistuskuvausta sen jälkeen, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa. (Tämän määrityksen tekee tutkija; sponsori kerää kuvantamisskannaukset retrospektiivistä analyysiä varten. Kun PD on vahvistettu, alkuperäistä PD-dokumentaatiopäivää pidetään taudin etenemispäivänä).
   3. Dokumentoitu taudin eteneminen 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1-mAb-annoksesta. Koehenkilöt, joita hoidettiin uudelleen anti-PD-1-mAb:llä ja koehenkilöt, jotka olivat ylläpitohoidossa anti-PD-1-mAb:llä, saavat osallistua tutkimukseen, jos PD on dokumentoitu 12 viikon kuluessa viimeisestä hoitopäivästä (ja anti-PD-1 mAb).

   Huomautus: anti-PD-1-yhdistelmähoito hyväksytään viimeisenä aiempana hoitona, ja se voi sisältää anti-PD-1-anti-CTLA4-vasta-aineyhdistelmähoidon ja anti-PD-1-yhdistelmät tutkimus- tai injektiohoidon kanssa.

   Kohortti 2:

3. Koehenkilöiden on täytynyt saada ipilimumabia yksinään tai yhdessä nivolumabin (tai muun aineen) kanssa noin 12 kuukauden kuluessa, ja heidän on täytettävä seuraavat kriteerit:

   1. Koehenkilö sai 4 annosta ipilimumabia (yksin tai yhdistelmänä) tai lopetti hoidon hoitoon liittyvän haittatapahtuman vuoksi, tai tutkija totesi, että lisäaltistuksen riskit ovat suuremmat kuin hyödyt.
   2. Potilaat, joiden kliininen eteneminen on nopeaa alle 4 annoksen jälkeen, voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.

   Kaikki kohortit:

4. Anti-PD-1 mAb:hen liittyvien haittatapahtumien (mukaan lukien immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset; irAE) ratkaiseminen/parantaminen takaisin asteeseen 0-1 ja ≤10 mg/vrk prednisonia (tai vastaavaa annostusta) irAE:n osalta vähintään 2 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annos:

   1. Ei historiaa yleisten toksisuuskriteerien haittavaikutuksista (CTCAE) Asteen 4 irAE anti-PD-1 mAb:sta.
   2. Ei aiemmin ollut CTCAE Grade 3 -keuhkotulehdusta, joka vaatisi steroidihoitoa (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos) >12 viikon ajan, tai CTCAE Grade 2 -keuhkotulehdusta steroidihoidosta riippumatta. Ei aiempia (ei-tarttuvaa) keuhkotulehdusta tai interstitiaalista keuhkosairautta, joka vaati steroideja, eikä nykyistä keuhkotulehdusta tai interstitiaalista keuhkosairautta.
   3. Vähintään 4 viikkoa (pesujakso) viimeisestä anti-PD-1-mAb-annoksesta
5. BRAF V600 -mutaatiopositiivinen melanooma olisi voinut saada tavanomaista hoitoon kohdistettua hoitoa pitkälle edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi (esim. BRAF/MEK-estäjä, yksin tai yhdistelmänä) ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista; Heidän ei kuitenkaan tarvitse olla edistynyt tässä hoidossa.
6. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
7. Sen suorituskykytila ​​on 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla, joka kerätään 7 päivän sisällä ensimmäisestä hoidosta.

8. Sinulla on mitattavissa oleva sairaus, joka perustuu RECIST v1.1:een, ja vähintään yksi anatomisesti erottuva vaurio. Vähintään yhden leesion on täytettävä kaikki seuraavat peruskriteerit:

   1. Käytettävissä elektroporaatioon;
   2. On mitattava tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (mittaustason pisin halkaisija on kirjattava) Huomautus: Aiemmin säteilytetyllä alueella sijaitsevat kasvainleesiot katsotaan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä
9. Osoita elinten riittävää toimintaa. Kaikki seulontalaboratoriot on suoritettava 10 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumin tai virtsan raskaustestin osalta 72 tunnin tai 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoidon päivästä (tai 14 päivää ennen suun kautta otettavan ehkäisyn tutkimushoidon aloittamista) ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. . Hyväksyttäviä menetelmiä ovat hormonaalinen ehkäisy (oraaliset ehkäisyvalmisteet

    - niin kauan kuin vakaa annos, laastari, implantti ja injektio), kohdunsisäiset laitteet tai kaksoisestemenetelmät (esim. emättimen pallea/emättimen sieni ja kondomi tai kondomi ja siittiöitä tappava hyytelö), seksuaalista pidättymistä tai vasektomoitua kumppania. Naiset voivat olla kirurgisesti steriilejä tai vähintään 1 vuosi viimeisten kuukautisten jälkeen. Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

    Huomautus: Spermisidiä ei pidetä yksinään riittävänä, eikä sitä hyväksytä

12. Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää, kun he ovat seksissä hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, ja pidättäytyvät siittiöiden luovuttamisesta tutkimushoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan tutkimuslääkkeen viimeisen antopäivän jälkeen. Huomautus : Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on tavallinen elämäntapa ja suositeltava ehkäisy.
13. Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ja noudattaa opiskeluohjeita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaalla on sairaus, joka sopii paikalliseen hoitoon parantavalla tarkoituksella.
2. Kliinisesti aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli heillä ei ole todisteita etenemisestä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Potilas, jolla on diagnoosi uveal tai limakalvon melanooma.
4. Potilaat, joilla on kliinisesti epästabiili tai hallitsematon sekundaarinen pahanlaatuisuus, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa, on suljettu pois. Lisäksi poissuljetaan henkilöt, joilla on ollut toissijainen pahanlaatuinen kasvain, joka on parantunut viimeisen 6 kuukauden aikana.
5. Kohde, jolle oli tehty allogeeninen kudos/kiinteä elin.

6. Potilaat, jotka ovat saaneet välihoitoa vahvistetun etenemisen jälkeen anti-PD-1-hoidolla tai anti-PD-1-yhdistelmähoidolla, lukuun ottamatta BRAF-estäjiä tai BRAF/MEK-inhibiittoriyhdistelmiä.

   Huomautus: anti-PD-1-yhdistelmähoito hyväksytään viimeisenä aiempana hoitona, ja se voi sisältää anti-PD-1-anti-CTLA4-vasta-aineyhdistelmähoidon ja anti-PD-1-yhdistelmät tutkimus- tai injektiohoidon kanssa.

7. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet 4 tai useampaa aikaisempaa hoitoa, voidaan sallia ilmoittautumisen jälkeen, kun niistä on keskusteltu Medical Monitorin kanssa.
8. Koehenkilöt, joilla on elektroninen sydämentahdistin tai defibrillaattori.
9. Potilaat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV1/2-vasta-aineet). HIV-tartunnan saaneet henkilöt, joilla on ollut Kaposin sarkooma ja/tai monikeskinen Castlemanin tauti.
10. Potilaat, joilla on tiedetty hepatiitti B- tai C-infektioita tai joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B -antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:lle tai aktiivisia. Aktiivinen hepatiitti C. Aktiivinen hepatiitti C määritellään tunnetulla positiivisella Hep C Ab -tuloksella ja tunnetuilla kvantitatiivisilla HCV RNA -tuloksilla, jotka ylittävät määrityksen alarajat.
11. Potilaalla on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kortikosteroidien fysiologisten annosten käyttö voidaan hyväksyä sponsorin kanssa neuvoteltuaan.
12. Potilaat, jotka ovat saaneet elävää virusta tai heikennettyä elävää rokotusta 30 päivän kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta. Huomautus: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua. Kausi-influenssa- ja COVID-19-rokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja.
13. Potilaalla on vakava yliherkkyys (≥ aste 3) pembrolitsumabille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
14. Potilaalla on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus.
15. Tutkittavalla on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua , hoitavan tutkijan mielestä.

16. Potilas ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista, lukuun ottamatta kilpirauhasta, lisämunuaisen vajaatoimintaa ja diabetesta, jos se on hyvin hallinnassa.

    Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai ≤ asteen 2 hiustenlähtö ja hypopigmentaatio, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.

    Huomautus: Osallistujat, joilla on hormonitoimintaan liittyvien haittavaikutusten aste ≤2 ja jotka vaativat hoitoa tai hormonikorvaushoitoa, voivat olla tukikelpoisia, jos sponsori hyväksyy sen.

    Huomautus: Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus tai sädehoito >30 Gy 2 viikon sisällä ilmoittautumisesta, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen tutkimusyhdistelmähoidon aloittamista.

17. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen syöpälääkkeestä tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 30 päivän kuluessa seulonnasta.

    Huomautus: Havainnointi- tai tukihoitotutkimukseen osallistuvat koehenkilöt ovat poikkeuksia tästä kriteeristä, ja ne voivat olla oikeutettuja tutkimukseen sponsorin hyväksynnällä.

    Huomautus: Koehenkilöt, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 30 päivää edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

18. Tutkittavalla on tiedossa psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee potilaan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
19. Koehenkilöt, jotka ovat raskaana tai imettävät tai odottavat tulevansa raskaaksi tai saavat lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.