177Lu-PSMA-617:n joustavan annosteluohjelman arviointi metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoon
perjantai 1. maaliskuuta 2024 päivittänyt: Jonsson Comprehensive Cancer Center
Tutkimus potilailla, joilla on etäpesäkkeelle kastraatioresistentti eturauhassyöpä, jolla määritetään Lu-PSMA-hoidon joustavan annostusohjelman tehokkuus jopa 12 sykliin asti, mukaan lukien mahdolliset hoitolomajaksot verrattuna vakiomuotoiseen kiinteään annostusohjelmaan, joka sisältää kuusi sykliä kuuden viikon välein
Tässä vaiheen II tutkimuksessa testataan, kuinka hyvin joustava 177Lu-eturauhasspesifisen kalvoantigeenin [PSMA]-617) annosteluohjelma 12 syklin ajan toimii verrattuna 6 syklin standardiohjelmaan hoidettaessa potilaita, joilla on kastraatioresistentti eturauhassyöpä, joka on levinnyt mistä se alun perin alkoi (ensisijainen paikka) muihin kehon paikkoihin (metastaattinen).
Metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCRPC) jatkaa kasvuaan, vaikka testosteronin määrä kehossa on pudonnut erittäin alhaiselle tasolle.
Monet alkuvaiheen eturauhassyövät tarvitsevat normaalia testosteronitasoa kasvaakseen, mutta kastraatioresistentit eturauhassyövät eivät.
Tästä johtuen perinteinen eturauhassyövän hoitoon käytetty hormonihoito ei ole enää tehokas taudin pysäyttämisessä tai hidastamisessa.
Lutetium on radioligandihoito (RLT).
RLT käyttää pientä molekyyliä (tässä tapauksessa 177Lu-PSMA-617), joka kuljettaa radioaktiivista komponenttia tuhoamaan kasvainsoluja.
Kun lutetiumia injektoidaan kehoon, se kiinnittyy kasvainsoluissa olevaan PSMA-reseptoriin.
Kun lutetium on kiinnittynyt PSMA-reseptoriin, sen säteilykomponentti tuhoaa kasvainsolun.
177Lu-PSMA-617:n antaminen joustavalla annostusaikataululla, joka sisältää "hoitolomajaksot", voi olla tehokkaampaa kuin perinteinen hoito hoidettaessa potilaita, joilla on metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ei vielä rekrytointia
Yksityiskohtainen kuvaus
ENSISIJAINEN TAVOITE:
I. Arvioida mahdollista eloonjäämishyötyä (2 vuoden eloonjäämisprosentti) potilailla, joita on hoidettu Lu 177 -vipivotide tetraxetan (177Lu-PSMA-617) -hoidolla joustavalla annostusohjelmalla, joka sisältää enintään 12 sykliä ja mahdollisia "hoitolomajaksoja" vertailuun potilaille, joita hoidetaan kiinteällä tavanomaisella annostusohjelmalla enintään 6 hoitojaksoa kuuden viikon välein.
TOISIJAISET TAVOITTEET:
I. Joustavan/pidennetyn 177Lu-PSMA-617-hoidon turvallisuuden määrittäminen.
II. Vertaamaan joustavan/pidennetyn 177Lu-PSMA-617-hoidon kokonaiseloonjäämisaikaa 177Lu-PSMA-617-hoidon tavanomaiseen hoitoaikatauluun.
III. Vertaa 177Lu-PSMA-617-hoidon joustavan/pidennetyn aikataulun etenemisvapaata eloonjäämisaikaa (PFS) 177Lu-PSMA-617-hoidon tavanomaiseen hoitoaikatauluun.
IV. Vertaamaan 177Lu-PSMA-617-hoidon joustavan/pidennetyn aikataulun sairauden hallintanopeutta (DCR) 177Lu-PSMA-617-hoidon tavanomaiseen hoito-ohjelmaan.
V. Vertaa 177Lu-PSMA-617-hoidon joustavan/pidennetyn aikataulun vaikutusta luukivun tasoon 177Lu-PSMA-617-hoidon vakiohoitoaikatauluun.
VI. Vertaamaan joustavan/pidennetyn 177Lu-PSMA-617-hoidon vaikutusta terveyteen liittyvään elämänlaatuun 177Lu-PSMA-617-hoidon vakiohoitoaikatauluun.
TUTKIMUSTAVOITE:
I. Määrittää 177Lu-PSMA-617-hoidon joustavan/pidennetyn aikataulun annosmittauksen elimissä ja kasvainleesioissa.
YHTEENVETO: Potilaat satunnaistetaan yhteen kahdesta haarasta.
ARM I: Potilaat saavat 177Lu-PSMA-617:ää suonensisäisesti (IV) kerran kuuden viikon välein tutkimuksen aikana. Kolmannesta syklistä alkaen hoitoja voidaan lykätä 6 viikon jälkeen määriteltyjen vastekriteerien perusteella ("hoitolomajakso"). Hoito toistetaan 6 viikon välein 12 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. Potilaat saavat gallium Ga 68 gozetotidia (68Ga-PSMA-11) IV ja niille tehdään eturauhasspesifinen kalvoantigeenipositroniemissiotomografia/tietokonetomografia (PSMA PET/CT) koko kokeen ajan. Potilaille tehdään myös yksifotoniemissiotietokonetomografia (SPECT)/CT, PET/CT tai CT.
ARM II: Potilaat saavat 177Lu-PSMA-617 IV kerran kuuden viikon välein tutkimuksen aikana. Hoito toistetaan 6 viikon välein 6 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta. Potilaat saavat 68Ga-PSMA-11 IV ja heille tehdään PSMA PET/CT koko tutkimuksen ajan. Potilaille tehdään tutkimuksessa myös SPECT/CT, PET/CT tai CT.
Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 3 kuukauden välein 24 kuukauden ajan ensimmäisen tutkimushoitojakson jälkeen.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
90
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Stephanie Lira
- Puhelinnumero: 310-206-0596
- Sähköposti: StephanieLira@mednet.ucla.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
-
Päätutkija:
- Jeremie Calais
-
Ottaa yhteyttä:
- Jeremie Calais
- Puhelinnumero: 213-769-9636
- Sähköposti: jcalais@mednet.ucla.edu
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilailla on oltava histopatologisesti todistettu eturauhassyöpä
- Potilailla on oltava ≥ 1 metastaattinen leesio minkä tahansa kuvantamisen perusteella (CT, magneettikuvaus [MRI], luuskannaus, PET)
- Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi kemoterapiahoito mCRPC:tä varten
- Potilaiden on oltava saaneet vähintään yhtä androgeenireseptorin signaalin estäjää (ARSI)
- Potilaiden on täytettävä PSMA PET VISION -kriteerit. PSMA PET/CT on tehtävä 8 viikon kuluessa suunnitellusta ensimmäisestä 177Lu-PSMA-617 syklistä
- Valkosolut (WBC) ≥ 1500/ul
- Verihiutaleet (PLT) ≥ 50 000/ul
- Hemoglobiini (Hb) ≥ 8,0 g/dl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 mm^3
- Potilaiden on oltava East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason välillä 0–2
- Potilaiden tulee olla ≥ 18-vuotiaita
- Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja allekirjoittamaan hyväksytty tietoon perustuva suostumuslomake (ICF)
- Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja noudattamaan kaikkia protokollan vaatimuksia
Poissulkemiskriteerit:
- Ennen 177Lu-PSMA-617-hoitoa
- Alle 6 viikkoa viimeisestä myelosuppressiivisesta hoidosta (mukaan lukien dosetakseli, kabatsitakseli, strontium-89, samarium-153, renium-186, renium-188, radium-223, puolikehon säteilytys)
- Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) < 30 ml/min
- Virtsateiden tukos tai selvä hydronefroosi
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Arm I (177Lu-PSMA-617)
Potilaat saavat 177Lu-PSMA-617 IV kerran kuuden viikon välein tutkimuksen aikana.
Kolmannesta syklistä alkaen hoitoja voidaan lykätä 6 viikon jälkeen määriteltyjen vastekriteerien perusteella ("hoitolomajakso").
Hoito toistetaan 6 viikon välein 12 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Potilaat saavat 68Ga-PSMA-11 IV ja heille tehdään PSMA PET/CT koko tutkimuksen ajan.
Potilaille tehdään tutkimuksessa myös SPECT/CT, PET/CT tai CT.
|
Apututkimukset
Tee PET/CT
Muut nimet:
Suorita SPECT/CT
Muut nimet:
Koska IV
Muut nimet:
Koska IV
Muut nimet:
Suorita PSMA PET/CT, SPECT/CT, PET/CT ja CT
Muut nimet:
Tee PSMA PET/CT
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: Arm II (177Lu-PSMA-617)
Potilaat saavat 177Lu-PSMA-617 IV kerran kuuden viikon välein tutkimuksen aikana.
Hoito toistetaan 6 viikon välein 6 syklin ajan ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Potilaat saavat 68Ga-PSMA-11 IV ja heille tehdään PSMA PET/CT koko tutkimuksen ajan.
Potilaille tehdään tutkimuksessa myös SPECT/CT, PET/CT tai CT.
|
Apututkimukset
Tee PET/CT
Muut nimet:
Suorita SPECT/CT
Muut nimet:
Koska IV
Muut nimet:
Koska IV
Muut nimet:
Suorita PSMA PET/CT, SPECT/CT, PET/CT ja CT
Muut nimet:
Tee PSMA PET/CT
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
2 vuoden eloonjäämisaste
Aikaikkuna: Lu 177 -vipivotiditetraksetaani (177Lu-eturauhasspesifinen kalvoantigeeni [PSMA]-617) -hoidon ensimmäisestä jaksosta 2 vuoteen asti
|
Arvioidaan potilaat, joita hoidetaan 177Lu-PSMA-617-hoidolla joustavalla annosteluohjelmalla (tutkimushaara) verrattuna potilaisiin, joita hoidetaan vakio-annostusohjelmalla, jossa on enintään 6 hoitosykliä 6 viikon välein (kontrolliryhmä).
Raportoidaan käyttämällä kuvaavia tilastoja kuolleiden potilaiden lukumäärän ja prosenttiosuuden avulla 24 kuukautta ensimmäisen syklin jälkeen.
|
Lu 177 -vipivotiditetraksetaani (177Lu-eturauhasspesifinen kalvoantigeeni [PSMA]-617) -hoidon ensimmäisestä jaksosta 2 vuoteen asti
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisten tapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Enintään 12 sykliä ja hoitolomajaksot, arvioituna enintään 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Arvioidaan haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) mukaan.
Kuvaavat tilastot (lukumäärä ja prosenttiosuus) raportoidaan erikseen haittatapahtumien (AE) kokonaismäärässä ja vakavien haittatapahtumien (SAE) osalta CTC:n perusteella.
Nämä kuvaavat tilastot esitetään koko hoidon osalta sekä erikseen jokaisesta syklistä.
Lisäksi raportoidaan AE:n suhde tutkimuslääkkeeseen (liittyvät, ei-liittyvät).
Sekä laboratoriotestien, fyysisten tutkimusten että potilastutkimusten tulokset otetaan mukaan.
Kunkin tuloksen jakautumista verrataan molempien ryhmien välillä käyttämällä asianmukaisia testejä (esim. Mann-Whitney U -testiä).
|
Enintään 12 sykliä ja hoitolomajaksot, arvioituna enintään 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 177Lu-PSMA-617:n ensimmäisen syklin injektiopäivästä kuolemaan asti, arvioituna 24 kuukauden ajan ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Ryhmävertailut suoritettiin käyttämällä asianmukaisia testejä, mukaan lukien eloonjäämisanalyysit (Kaplan-Meier-estimaattori).
Käytetään kuvailevia analyyseja (mediaani, keskihajonta).
|
177Lu-PSMA-617:n ensimmäisen syklin injektiopäivästä kuolemaan asti, arvioituna 24 kuukauden ajan ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
Progression-free survival (PFS)
Aikaikkuna: 177Lu-PSMA-617:n ensimmäisen syklin ruiskeen päivämäärä päivämäärään, jona ensimmäiset todisteet etenemisestä tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta ilmenee, sen mukaan kumpi tapahtuu ensin, arvioituna enintään 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen.
|
Ryhmävertailut suoritettiin käyttämällä asianmukaisia testejä, mukaan lukien eloonjäämisanalyysit (Kaplan-Meier-estimaattori).
Käytetään kuvailevia analyyseja (mediaani, keskihajonta).
Radiografinen eteneminen määritellään yhden fotoniemissiotietokonetomografian (SPECT) etenemispäivänä kasvaimen tilavuuden visuaalisella kasvulla ≥ 30 % verrattuna lähtötasoon ± uudet sairauskohdat ja/tai uudet eturauhasspesifisen kalvoantigeenin (PSMA) negatiiviset kohdat taudin eteneminen diagnostisessa tietokonetomografiassa (CT) tai PSMA-positroniemissiotomografiassa (PET)/CT:ssä.
Eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) eteneminen on päivämäärä, jolloin PSA:n nousu ≥ 25 % ja nousu 2 ng/ml tai enemmän alimmasta arvosta dokumentoidaan ja vahvistetaan toisella peräkkäisellä arvolla, joka saadaan vähintään 3 viikkoa myöhemmin.
Kliininen eteneminen määritellään syöpään liittyvän kivun huomattavaksi lisääntymiseksi, välittömäksi tarpeeksi aloittaa uusi syöpähoito ja ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyvyn huomattava heikkeneminen.
|
177Lu-PSMA-617:n ensimmäisen syklin ruiskeen päivämäärä päivämäärään, jona ensimmäiset todisteet etenemisestä tai mistä tahansa syystä johtuvasta kuolemasta ilmenee, sen mukaan kumpi tapahtuu ensin, arvioituna enintään 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen.
|
|
Taudin torjuntanopeus (DCR)
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Määritetään niiden potilaiden osuudena, jotka saavuttavat radiologisesti stabiilin sairauden (SD), osittaisen vasteen (PR) tai täydellisen vasteen (CR).
CR määritellään PSMA-innokkaan kasvaimen puuttumiseksi kummassakin kuvantamismuodossa.
SPECT/CT:ssä PR määritellään > 30 %:n pienenemiseksi visuaalisen kasvaimen tilavuudessa kaikissa asiaan liittyvän sairauden kohdissa verrattuna lähtötilanteen sykliin #1, ei uusia PSMA-innokas kasvainkohtia eikä uusia PSMA-negatiivisen kasvaimen kohtia diagnostisissa tutkimuksissa. CT ja SD määritellään siten, että visuaalisen kasvaimen tilavuudessa ei ole muutosta > 30 % verrattuna lähtötilanteen sykliin #1, ei uusia PSMA-innokkaan kasvaimen kohtia eikä uusia PSMA-negatiivisen kasvaimen kohtia diagnostisessa CT:ssä.
Vastaavat vasteryhmät PSMA PET/CT:lle määritetään vasteen arviointikriteereillä eturauhasspesifisen kalvoantigeenin PSMA PET/CT -kriteereissä.
DCR:n määrittämiseen käytetään kuvailevaa analyysiä.
|
Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
DCR yhdistetyllä radiografisella + PSA-vasteella
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Määritetään PSA:n laskuksi ≥ 50 % tai radiografiseksi PR/CR:ksi, kuten edellä on määritelty.
DCR:n määrittämiseen käytetään kuvailevaa analyysiä.
|
Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
Luukipujen taso
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Kuvaavaa analyysiä käytetään arvioitaessa vaikutusta luukivun tasoon määrittämällä niiden potilaiden osuus, joiden kipuvaste määritellään parantuneena lähtötilanteesta (kaikki potilaat, joilla on ≥ 4/10) vähintään 2 pisteen absoluuttisen paranemisen ilman opiaattien yleistä nousua. käyttää.
|
Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
Suorituskyvyn tila
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Mitattu Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn statusasteikolla (minimi 0, maksimi 5, korkeammat pisteet tarkoittavat huonompaa lopputulosta)
|
Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
Terveyteen liittyvä elämänlaatu (kipu)
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Raportoidaan käyttämällä Brief Pain Inventory - Short Form potilaan raportoitua tuloskyselyä (9 kysymystä, mukaan lukien asteikot; vähintään 0, maksimi 10, korkeammat pisteet tarkoittavat huonompaa lopputulosta).
|
Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
|
Terveyteen liittyvä elämänlaatu (tärkeimmät oireet/toksisuus)
Aikaikkuna: Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Raportoidaan käyttämällä syöpähoidon toiminnallista arviointia - Radionuklidihoitopotilaan raportoitu tuloskyselylomake (15 kysymystä; vähintään 0, enintään 5, korkeammat pisteet tarkoittavat huonompaa lopputulosta).
|
Jopa 24 kuukautta ensimmäisen tutkimusjakson jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jeremie Calais, UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Maanantai 1. heinäkuuta 2024
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Maanantai 1. helmikuuta 2027
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 1. helmikuuta 2028
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 30. marraskuuta 2023
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 10. tammikuuta 2024
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Maanantai 22. tammikuuta 2024
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Maanantai 4. maaliskuuta 2024
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 1. maaliskuuta 2024
Viimeksi vahvistettu
Torstai 1. helmikuuta 2024
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Sukuelinten kasvaimet, mies
- Eturauhasen sairaudet
- Urogenitaaliset sairaudet
- Miesten urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet, mies
- Sukuelinten sairaudet
- Eturauhasen kasvaimet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Radiofarmaseuttiset valmisteet
- Antikoagulantit
- Kelatointiaineet
- Sekvestoivat aineet
- Kalsiumia kelatoivat aineet
- Edeettinen happo
- Gallium 68 PSMA-11
- 177Lu-PSMA-617
- 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-1,4,7,10-tetraetikkahappo
Muut tutkimustunnusnumerot
- 23-000931
- NCI-2023-07172 (Rekisterin tunniste: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Joo
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .