CD274 (PD-L1):n ja CD276:n ilmentyminen B-solusairauksissa: Virtaussytometriatutkimus

B-solun maligniteetit sisältävät kirjon syöpistä, jotka alkavat epänormaaleista B-lymfosyyteistä eri kehitysvaiheissa (1), jotka vaikuttavat perifeeriseen vereen (PB), luuytimeen (BM) ja imusolmukkejärjestelmään. Ne voidaan luokitella leukemiaan ja lymfoomiin. Jokaisella on ainutlaatuisia ominaisuuksia, riippuen vaikutetuista soluista, ja erilaisia käyttäytymismalleja vaihdellen kroonisista tiloista hitaalla etenemisestä aggressiivisiin muotoihin, jotka vaativat välitöntä hoitoa (2).

Äkillinen lymfoblastinen leukemia (ALL) on yleisin hematologinen maligniteetti lapsuudessa ja valtava muoto esiasteis-B-soluleukemiasta maailmanlaajuisesti, muodostaen 85 % ALL-tapauksista. Viimeaikaisten maailmanlaajuisten taakka-arvioiden mukaan ALL:n ilmaantuvuus kasvoi yli 100 000 tapaukseen maailmanlaajuisesti vuoteen 2021 mennessä, mikä vastaa ikävakioitua ilmaantuvuusastetta ~1,4 per 100 000 henkilöä vuodessa (3). Sen nopea kulkeminen ja mahdollisuus systeemiseen osallistumiseen tekevät varhaisesta ja pikaisesta diagnoosista sekä tehokkaasta hoidosta välttämättömiä pitkäaikaisen selviytymisen parantamiseksi, erityisesti nuorilla potilailla (4).

B-kroniset lymfoproliferatiiviset häiriöt (B-CLPD) ovat monipuolinen kokoelma sairauksia, jotka määritellään kypsien B-solujen hallitsemattomalla ja kloonaalisella laajentumisella. Vaikka ne voivat vaihdella indolentista aggressiiviseen, ne yleensä vaikuttavat iäkkäisiin henkilöihin ja niillä on hitaasti kasvava, indolentti kliininen historia. Nämä tilat muodostavat yli 90 % kaikista kroonisista lymfoidisista syövistä (5).

B-solun maligniteetit syntyvät immuunijärjestelmän säätelyn häiriöstä keskeisten signalointireittien muutosten kautta, kuten B-solureseptorin (BCR) signalointivirhe, tasapainon häiriö stimuloivien signaalien (jotka ajavat lisääntymistä ja erilaistumista) ja estävien signaalien (jotka pakottavat toleranssia ja estävät ylistimulaatiota) välillä, mikä johtaa anti-tumori-immuniteettiin syöpäsolujen kehittymisen ja etäpesäkkeiden kanssa (6).

Oleellinen osa immuunisääntelyjärjestelmää maligniteeteille, B7-H-perhe, joka on tärkeä immuunipysähdys, tarjoaa uusia mahdollisuuksia kasvainympäristön (TME) muokkaamiseksi. Tämä perhe on tunnettu monista tehtävistään sekä luontaista että hankittua immuniteettia säätelemässä. Se on mukana myös moninaisten immuunisolujen värväämisessä ja polarisoinnissa ja voi vaikuttaa yhteisstimuloivasti tai yhteisesti estävästi T-soluihin, vaikuttaen prosesseihin kuten T-solun aktivaatioon, erilaistumiseen ja efektorifunktioihin. Kaksi tärkeää jäsentä tässä perheessä ovat: B7-H1 (PD-L1), myös tunnettu CD274, ja B7-H3 (CD276) (7).

Ensinnäkin, PD-L1 (CD274), joka sitoutuu PD-1:een. Tämä vuorovaikutus pääasiassa johtaa efektori-T-solun aktiivisuuden tukahduttamiseen samalla kun se edistää immuunista estävien säätelevien T-solujen (Tregs) aktiivisuutta, negatiivisesti sääten siten hankittua immuunivastetta. Kuitenkin maligniteeteissa syöpäsolut edistävät PD-1/PD-L1-akselia aiheuttaen immuunipakoa syövän kehittymisessä ja etenemisessä (8). On raportoitu, että PD-L1 on laajalti ilmaistu kiinteissä kasvaimissa kuten melanoomassa ja ei-pienissä solukeuhkosyövissä (9).

Toiseksi, CD276, myös kutsuttu B7-H3, on runsaasti ilmaistu syöpäsoluissa ja aktivoituissa kasvainiin tunkeutuneissa immuunisoluissa auttaen välttämään sytotoksisen T-solun ja luonnollisten tappajasolujen valvontaa (10). Uusien tutkimusten mukaan B7-H3 edistää kasvainkasvua, etäpesäkkeitä ja vastustuskykyä hoitoa kohtaan, mikä kaikki vaikuttaa negatiivisesti potilaiden tuloksiin (11).

Tähän asti CD274:n ja CD276:n yhteisilmentyminen ja toiminnallinen suhde B-solun maligniteeteissa pysyvät huonosti tunnistettuina. Ymmärtäminen siitä, käyttävätkö malignit B-solut useita immuunipysähdyksen reittejä samanaikaisesti, voi selittää vastustuskykyä immunoterapialle ja tunnistaa uusia ennusteellisia ja terapeuttisia kohteita.