Udtryk af CD274 (PD-L1) og CD276 i B-celle maligniteter: En flowcytometriundersøgelse

B-celle maligniteter omfatter et spektrum af kræftformer, der stammer fra abnorme B-lymfocytter på forskellige udviklingstrin (1), som påvirker perifert blod (PB), knoglemarv (BM) og lymfesystemet. De kan kategoriseres som leukæmier og lymfomer. Hver har unikke karakteristika afhængigt af de påvirkede cellers type og forskellig adfærd, der spænder fra kroniske tilstande med langsom progression til aggressive former, der kræver øjeblikkelig behandling (2).

Akut lymfoblastisk leukæmi (ALL) er den mest almindelige hæmatologiske malignitet i barndommen og den fremherskende form for precursor B-celle leukæmi globalt, der udgør 85% af ALL-tilfælde. Ifølge nylige globale byrdeestimater steg ALL-incidensen til over 100.000 tilfælde verdensomspændende i 2021, svarende til en aldersstandardiseret incidensrate på ~1,4 per 100.000 personer pr. år (3). Dens hurtige forløb og mulighed for systemisk involvering gør tidlig og omgående diagnose samt effektiv behandling afgørende for at forbedre langtidsoverlevelsen, især hos unge patienter (4).

B-kroniske lymfoproliferative lidelser (B-CLPD'er) er en mangfoldig samling af sygdomme, der defineres af den ukontrollerede og klonale ekspansion af modne B-celler. Selvom de kan spænde fra indolente til aggressive, påvirker de normalt ældre personer og har en langsomtvoksende, indolent klinisk historie. Disse tilstande udgør mere end 90% af alle kroniske lymfoide kræftformer (5).

B-celle maligniteter opstår fra forstyrrelse af immunsystemreguleringen gennem ændringer i afgørende signalveje, såsom B-celle receptor (BCR) signaldefekt, ubalance mellem stimulerende signaler (der driver proliferation og differentiering) og hæmmende signaler (der håndhæver tolerance og forhindrer overstimulering), hvilket fører til anti-tumor immunitet med udvikling og metastase af kræftceller (6).

En essentiel del af immunreguleringssystemet for maligniteter, B7-H-familien, som er en vigtig immuncheckpoint, giver nye muligheder for at modificere tumormikromiljøet (TME). Denne familie er velkendt for dens flere funktioner i regulering af både medfødt og adaptiv immunitet. Den er også involveret i rekruttering og polarisering af diverse immunceller og kan have co-stimulerende eller co-hæmmende effekter på T-celler, hvilket påvirker processer som T-celle aktivering, differentiering og effektorfunktioner. To vigtige medlemmer i denne familie er: B7-H1 (PD-L1) også kendt som CD274 og B7-H3 (CD276) (7).

For det første, PD-L1 (CD274), som binder til PD-1. Denne interaktion resulterer primært i hæmning af effektor T-celle aktivitet mens den fremmer aktiviteten af immunsuppressive regulatoriske T-celler (Tregs), og regulerer dermed den adaptive immunrespons negativt. Men i malignitet fremmer kræftceller PD-1/PD-L1-aksen for at forårsage immunflugt i kræftudvikling og progression (8). Det blev rapporteret, at PD-L1 er udbredt udtrykt i solide tumorer som melanom og ikke-småcellet lungekræft (9).

For det andet, CD276, også kaldet B7-H3, er rigeligt udtrykt i kræftceller og aktiverede tumor-infiltrerende immunceller, der hjælper med at undgå cytotoksisk T-celle og naturlig dræbercelle overvågning (10). Ifølge ny forskning bidrager B7-H3 til tumorvækst, metastase og resistens mod behandling, som alle har en negativ indvirkning på patientresultater (11).

Indtil nu forbliver co-ekspressionen og den funktionelle relation mellem CD274 og CD276 i B-celle maligniteter dårligt anerkendt. Forståelse af, om maligne B-celler udnytter flere immune checkpoint-veje samtidigt, kan forklare resistens mod immunterapi og identificere nye prognostiske og terapeutiske mål.