Expression von CD274 (PD-L1) und CD276 in B-Zell-Malignomen: Eine Studie mittels Durchflusszytometrie

B-Zell-Malignome umfassen ein Spektrum von Krebserkrankungen, die von abnormalen B-Lymphozyten in verschiedenen Entwicklungsstadien ausgehen (1) und das periphere Blut (PB), das Knochenmark (BM) und das lymphatische System betreffen. Sie können in Leukämien und Lymphome kategorisiert werden. Jede hat einzigartige Merkmale, abhängig von der Art der betroffenen Zellen, und unterschiedliche Verhaltensweisen, die von chronischen Zuständen mit langsamer Progression bis zu aggressiven Formen reichen, die eine sofortige Behandlung erfordern (2).

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste hämatologische Malignität im Kindesalter und die vorherrschende Form der Vorläufer-B-Zell-Leukämie weltweit, die 85% der ALL-Fälle ausmacht. Nach aktuellen globalen Schätzungen der Krankheitslast stieg die ALL-Inzidenz bis 2021 weltweit auf über 100.000 Fälle an, was einer altersstandardisierten Inzidenzrate von ~1,4 pro 100.000 Personen pro Jahr entspricht (3). Ihr schneller Verlauf und die Möglichkeit einer systemischen Beteiligung machen eine frühzeitige und prompte Diagnose sowie eine effiziente Behandlung für die Verbesserung des Langzeitüberlebens, insbesondere bei jungen Patienten, unerlässlich (4).

B-chronische lymphoproliferative Erkrankungen (B-CLPDs) sind eine vielfältige Gruppe von Krankheiten, die durch die unkontrollierte und klonale Expansion reifer B-Zellen definiert sind. Obwohl sie von indolent bis aggressiv reichen können, betreffen sie normalerweise ältere Personen und haben eine langsam wachsende, indolente klinische Vorgeschichte. Diese Zustände machen mehr als 90% aller chronischen lymphoiden Krebserkrankungen aus (5).

B-Zell-Malignome entstehen durch eine Störung der Immunsystemregulation durch Veränderungen in wichtigen Signalwegen, wie dem B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signaldefekt, einem Ungleichgewicht zwischen stimulatorischen Signalen (die Proliferation und Differenzierung antreiben) und inhibitorischen Signalen (die Toleranz erzwingen und Überstimulation verhindern), was zur Anti-Tumor-Immunität mit Entwicklung und Metastasierung von Krebszellen führt (6).

Ein wesentlicher Teil des immunregulatorischen Systems für Malignome, die B7-H-Familie, die ein wichtiger Immuncheckpoint ist, bietet neue Möglichkeiten zur Modifikation des Tumormikroumfelds (TME). Diese Familie ist für ihre verschiedenen Funktionen bei der Kontrolle sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität bekannt. Sie ist auch an der Rekrutierung und Polarisation verschiedener Immunzellen beteiligt und kann ko-stimulatorische oder ko-inhibitorische Effekte auf T-Zellen haben, wodurch Prozesse wie T-Zell-Aktivierung, Differenzierung und Effektorfunktionen beeinflusst werden. Zwei wichtige Mitglieder dieser Familie sind: B7-H1 (PD-L1), auch bekannt als CD274, und B7-H3 (CD276) (7).

Erstens, PD-L1 (CD274), das an PD-1 bindet. Diese Interaktion führt hauptsächlich zur Unterdrückung der Effektor-T-Zell-Aktivität, während sie die Aktivität immunsuppressiver regulatorischer T-Zellen (Tregs) fördert und somit die adaptive Immunantwort negativ reguliert. Bei Malignomen fördern Krebszellen jedoch die PD-1/PD-L1-Achse, um eine Immunflucht in der Krebsentwicklung und -progression zu verursachen (8). Es wurde berichtet, dass PD-L1 weit verbreitet in soliden Tumoren wie Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs exprimiert wird (9).

Zweitens, CD276, auch B7-H3 genannt, wird reichlich in Krebszellen und aktivierten tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert und hilft bei der Umgehung der Überwachung durch zytotoxische T-Zellen und natürliche Killerzellen (10). Nach neueren Forschungen trägt B7-H3 zum Tumorwachstum, zur Metastasierung und zur Resistenz gegen die Behandlung bei, was sich alles negativ auf die Patientenprognose auswirkt (11).

Bislang sind die Koexpression und die funktionelle Beziehung von CD274 und CD276 in B-Zell-Malignomen kaum bekannt. Das Verständnis, ob maligne B-Zellen mehrere Immuncheckpoint-Wege gleichzeitig nutzen, könnte die Resistenz gegen Immuntherapien erklären und neue prognostische und therapeutische Ziele identifizieren.