Durvalumab et Tremelimumab avant la chirurgie dans le traitement de patientes atteintes d'un cancer du sein de stade II-III à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Récepteur hormonal positif (défini comme récepteur des œstrogènes [RE] et/ou récepteur de la progestérone [PR] positif), cancer du sein HER2 négatif qui est cliniquement de stade II-III sans maladie métastatique connue. ER et/ou PR défini comme positif si expression > 10% par immunohistochimie (IHC). HER2 négatif ou non amplifié selon les critères actuels de l'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) qui sont les suivants : test HER2 par immunohistochimie (IHC) en tant que 0 ou 1+. Si HER2 est 2+, une ISH (hybridation in situ) doit être réalisée. HER2 est positif si : IHC 3+ basé sur une coloration de la membrane circonférentielle qui est complète, ISH intense positif basé sur : 1) Nombre moyen de copies HER2 à sonde unique >= 6,0 signaux/cellule, 2) Rapport HER2/CEP17 à double sonde >= 2.0 ; c,e avec un nombre moyen de copies HER2 >= 4,0 signaux/cellule, 3) Rapport HER2/CEP17 à double sonde >= 2,0 ; c,e avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule, 4) Rapport HER2/CEP17 à double sonde < 2,0 ; c,e avec un nombre moyen de copies HER2 >= 6,0 signaux/cellule
• Une chimiothérapie est prévue pour le patient en situation néoadjuvante
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >=1,5 x 10^9/L (>= 1500 par mm^3)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 par mm^3)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'avec l'approbation du médecin traitant, des chercheurs principaux (PI) ou des co-PI
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être =< 5 x LSN
• Clairance de la créatinine (CL) > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine
• Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : >= 60 ans et pas de règles depuis >= 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse urinaire négatif lors de l'entrée à l'étude
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
• Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours du dernier mois précédant le début du traitement
• Tout traitement antérieur par un inhibiteur de PD1 ou PD-L1, y compris le durvalumab ou un anti-CTLA4, y compris le tremelimumab

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue> = 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
• A reçu un traitement pour ce diagnostic actuel de cancer du sein, y compris une hormonothérapie ou une chimiothérapie
• Un seul intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms. Si un électrocardiogramme (ECG) est interprété comme un intervalle QT prolongé, 2 ECG supplémentaires seront obtenus et l'IP évaluera alors les trois ECG et déterminera si le patient doit être exclu. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la correction de Fridericia
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent

• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années

  • REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Basedow ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab ou à tout excipient
• Antécédents d'hypersensibilité à l'association ou à l'agent comparateur (le cas échéant)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère gastro-duodénal actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de maladie aiguë ou hépatite chronique B, hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception de durvalumab ou de tremelimumab
• Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Sujets avec crises incontrôlées