L'étude du SHR7390 en association avec le SHR-1210 et le SHR3162 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

L'étude est ouverte à tous les hommes et femmes qui répondent aux critères d'inclusion suivants lors de la sélection et de la ligne de base pour participer à l'étude.

Pour être inclus dans cette étude, chaque patient doit :

1. 18-70 ans, hommes et femmes ;
2. Le traitement standard invalide ou non standard et efficace chez les patients atteints de tumeurs solides avancées diagnostiquées par pathologie ;

（1) dans la phase d'escalade de dose, les sujets présentant un statut de mutation RAS ou BRAF et une stabilité microsatellite （MSS） ne sont pas limités.

（2）dans la phase d'expansion de la dose，les sujets présentant des mutations RAS ou BRAF et une stabilité des microsatellites (MSS) sont nécessairement inclus.

（3) les sujets inclus dans la phase d'expansion de dose doivent avoir au moins une lésion cible mesurable avec RECIST V 1.1.

(4) S'ils ne sont pas en mesure de fournir les résultats de la mutation RAS/BRAF précédente et de la stabilité des microsatellites dans la phase d'expansion de la dose, les sujets doivent fournir des tissus cancéreux antérieurs (blocs de paraffine ou sections blanches pathologiques de 8 à 10), ou des échantillons de biopsie frais.

3. L'Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG） Statut général (statut de performance, PS) de 0-1 ;

4. La durée de vie prévue ≥ 3 mois ;

5. La fonction d'organe doit répondre aux exigences suivantes :

1. Réserve de moelle osseuse adéquate : y compris le nombre absolu de neutrophiles, les plaquettes et l'hémoglobine ;
2. Foie : albumine sérique ≥ 2,8 g/dl ; bilirubine ≤ 1,5 limite supérieure de la valeur normale (LSN), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 limite supérieure de la valeur normale (LSN), s'il y a des métastases hépatiques, l'ALT ou l'AST ≤ 5 x LSN ;
3. Reins : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault de la formule standard）；
4. Cœur : fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ; Électrocardiographe (ECG) normal et intervalle QT corrigé (QTc); QTc masculin <450 ms, QTc féminin <470 ms

6. La lésion des patients causée par d'autres traitements a été restaurée (≤1 grade，sauf l'alopécie et d'autres événements indésirables que les enquêteurs ont jugés tolérables）。L'intervalle de temps entre le traitement précédent et la première utilisation des médicaments à l'étude：nitrosourée ou mitomycine> 6 semaines ; médicaments cytotoxiques, anticorps monoclonaux, radiothérapie ou chirurgie > 4 semaines ; médicaments ciblés par les TKI > 2 semaines ; thérapie endocrinienne > 1 semaine；

7. Un accord pour utiliser une forme de contraception non hormonale hautement efficace est requis pour les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer, qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement, pendant la durée du traitement à l'étude et après la dernière dose de l'étude traitement; Pour les patientes en âge de procréer, qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement, le test de grossesse sérique à la gonadotrophine chorionique humaine （HCG） doit être négatif

8. Aptitude volontaire à suivre les procédures d'étude clinique. Le consentement éclairé écrit est fourni en signant le formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur avec tout autre inhibiteur du point de contrôle immunitaire tumoral dans les 2 mois précédant la première utilisation des médicaments à l'étude; traitement antérieur avec d'autres inhibiteurs de MEK ou inhibiteurs de PARP (le traitement antérieur des inhibiteurs de PARP n'est exclu que dans la deuxième partie de l'étude).
2. Utilisation d'autres médicaments anticancéreux expérimentaux ou arrêt des médicaments expérimentaux au cours des quatre dernières semaines.
3. Les sujets avaient des maladies auto-immunes actives, des antécédents d'immunodéficience et de maladies auto-immunes, ou des antécédents de maladie ou de syndrome avec des hormones stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs (tels que l'asthme, la fibrose pulmonaire idiopathique, la pneumonie institutionnelle, la bronchiolite oblitérante et la pneumonie médicamenteuse, idiopathique pneumonie ou pneumonie interstitielle, colite, hépatite, inflammation hypophysaire, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, mais sans s'y limiter, ces maladies ou syndromes），ou d'autres maladies acquises (VIH) et d'immunodéficience congénitale, ou des antécédents de transplantation d'organe (y compris allogénique une greffe de moelle osseuse).
4. Hypersensibilité sévère connue ou autre hypersensibilité aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ; connus pour être allergiques ou hypersensibles aux composants de SHR-1210，SHR7390 ou SHR3162.
5. Les sujets étaient connus pour avoir des métastases tumorales du système nerveux central ou des métastases méningées, ou des antécédents de tumeurs primaires du SNC.
6. Présence d'un facteur qui influence le médicament oral (tel que l'incapacité à avaler) ou présence d'une maladie gastro-intestinale active ou d'autres maladies qui interféreront de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament.
7. Histoire de la rétinopathie ou du décollement sensoriel de la rétine. Telle qu'évaluée par l'ophtalmologiste, présence des facteurs de risque du traitement à l'étude pouvant provoquer une thrombose/occlusion veineuse rétinienne (RVO), une choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) ou une dégénérescence néovasculaire et maculaire.
8. La pression intraoculaire > 21 mmHg ou le glaucome a été diagnostiqué dans les 4 semaines
9. La preuve d'un épanchement pleural grave ou incontrôlable, d'un épanchement péritonéal ou d'un épanchement péricardique. Le traitement clinique est nécessaire, comme le drainage périodique.
10. La preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par ex. maladies pulmonaires, hépatiques, rénales ou cardiaques chroniques).
11. Angine de poitrine instable ou nouvelle angine de poitrine au cours des trois derniers mois.Présence d'arythmie, ischémie myocardique avec traitement médicamenteux à long terme.Insuffisance cardiaque de stade III-IV telle que définie par la New York Heart Association (NYHA). Présence d'infarctus aigus du myocarde et d'insuffisance cardiaque congestive au cours des six premiers mois précédant le dépistage.
12. Traitement médical d'une infection aiguë ou d'une tuberculose active.
13. Virus de l'hépatite B (VHB) ou stade d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) avec fonction hépatique anormale.
14. Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant la période d'étude.
15. Vaccins vivants atténués dans le mois suivant l'utilisation initiale du médicament, ou un vaccin vivant atténué est attendu pendant la période d'étude.
16. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques et antécédents d'abus de substances psychotropes ou de drogues.
17. Selon le jugement des enquêteurs, présence de risques graves pour la sécurité des sujets, les maladies concomitantes déroutantes pour analyser les données de l'étude ou influençant pour mener à bien cette étude (telles que l'hypertension sévère, le diabète, les maladies thyroïdiennes, etc.), ou toute autre situation.