Die Studie von SHR7390 in Kombination mit SHR-1210 und SHR3162 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Die Studie steht allen Männern und Frauen offen, die die folgenden Einschlusskriterien beim Screening und bei Studienbeginn erfüllen, um an der Studie teilzunehmen.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss jeder Patient:

1. 18-70 Jahre alt, sowohl männlich als auch weiblich;
2. Die ungültige Standardbehandlung oder nicht standardmäßige und wirksame Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die pathologisch diagnostiziert wurden;

(1) In der Phase der Dosiseskalation sind die Patienten mit RAS- oder BRAF-Mutationsstatus und Mikrosatellitenstabilität (MSS) nicht eingeschränkt.

（2）in der Phase der Dosisexpansion，werden die Probanden mit RAS- oder BRAF-Mutationen und Mikrosatellitenstabilität (MSS) unbedingt eingeschlossen.

(3) Die Probanden, die in die Phase der Dosisexpansion aufgenommen werden, müssen mindestens eine messbare Zielläsion mit RECIST V 1.1 aufweisen.

(4) Wenn sie in der Phase der Dosiserweiterung nicht in der Lage sind, die Ergebnisse früherer RAS/BRAF-Mutationen und Mikrosatellitenstabilität bereitzustellen, müssen die Probanden früheres Krebsgewebe (Paraffinblöcke oder pathologische 8-10 weiße Schnitte) oder frische Biopsieproben vorlegen.

3. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Allgemeiner Status (Leistungsstatus, PS) von 0-1;

4. Die erwartete Lebensdauer ≥ 3 Monate;

5. Die Organfunktion muss folgende Anforderungen erfüllen:

1. Angemessene Knochenmarkreserve: einschließlich absoluter Neutrophilenzahl, Blutplättchen und Hämoglobin;
2. Leber: Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl; Bilirubin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN), bei Lebermetastasen ALT oder AST ≤ 5 x ULN;
3. Nieren: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault der Standardformel）；
4. Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %; normaler Elektrokardiograph (EKG) und korrigiertes QT-Intervall (QTc); männliches QTc < 450 ms, weibliches QTc < 470 ms

6. Die durch andere Behandlungen verursachte Läsion der Patienten wurde wiederhergestellt (≤1 Grad，mit Ausnahme von Alopezie und anderen unerwünschten Ereignissen, die die Prüfärzte als tolerierbar beurteilten）。Das Zeitintervall zwischen der vorherigen Behandlung und der ersten Anwendung der Studienmedikamente：Nitrosoharnstoff oder Mitomycin> 6 Wochen; zytotoxische Medikamente, monoklonale Antikörper, Strahlentherapie oder Operation > 4 Wochen; auf TKI gerichtete Medikamente > 2 Wochen; endokrine Therapie > 1 Woche;

7. Eine Zustimmung zur Anwendung einer hochwirksamen, nicht-hormonellen Form der Empfängnisverhütung ist für Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden, für die Dauer der Studienbehandlung und nach der letzten Dosis der Studie erforderlich Behandlung; Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden, muss der Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (HCG) im Serum negativ sein

8. Freiwillige Fähigkeit, den Verfahren der klinischen Studie zu folgen. Die schriftliche Einverständniserklärung wird durch Unterzeichnung des Einverständniserklärungsformulars erteilt.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit anderen Tumor-Immun-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Anwendung von Studienmedikamenten; vorherige Behandlung mit anderen MEK-Inhibitoren oder PARP-Inhibitoren (die vorherige Behandlung mit PARP-Inhibitoren ist nur im zweiten Teil der Studie ausgeschlossen).
2. Verwendung anderer Prüfpräparate gegen Krebs oder Beendigung der Prüfpräparate innerhalb der letzten vier Wochen.
3. Die Probanden hatten aktive Autoimmunerkrankungen, eine Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten und Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Krankheiten oder Syndromen mit systemischen Steroidhormonen oder immunsuppressiven Arzneimitteln (wie Asthma, idiopathische Lungenfibrose, institutionelle Pneumonie, Bronchiolitis obliterans und medikamentöse Pneumonie, idiopathisch Lungenentzündung oder interstitielle Pneumonie, Colitis, Hepatitis, Hypophysenentzündung, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, aber nicht beschränkt auf diese Krankheiten oder Syndrome）））），oder andere erworbene (HIV) und angeborene Immunschwächekrankheiten oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen (einschließlich allogener Knochenmarktransplantation).
4. Bekannte schwere Überempfindlichkeit oder andere Überempfindlichkeit gegen chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine; bekanntermaßen allergisch oder überempfindlich gegenüber Bestandteilen von SHR-1210, SHR7390 oder SHR3162.
5. Es war bekannt, dass die Probanden Tumormetastasen des Zentralnervensystems oder meningeale Metastasen oder eine Vorgeschichte von Primärtumoren des ZNS hatten.
6. Vorhandensein eines Faktors, der das orale Arzneimittel beeinflusst (z. B. Unfähigkeit zu schlucken) oder Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder anderer Krankheiten, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung des Arzneimittels erheblich beeinträchtigen.
7. Geschichte der Retinopathie oder der sensorischen Netzhautablösung. Wie vom Augenarzt beurteilt, Vorhandensein von Risikofaktoren der Studienbehandlung, die eine retinale Venenthrombose/-okklusion (RVO), zentrale seröse Chorioretinopathie (CSCR) oder neovaskuläre und Makuladegeneration verursachen können.
8. Der Augeninnendruck > 21 mmHg oder Glaukom wurde innerhalb von 4 Wochen diagnostiziert
9. Der Nachweis eines schweren oder unkontrollierbaren Pleuraergusses, Peritonealergusses oder Perikardergusses. Die klinische Behandlung ist erforderlich, wie z. B. regelmäßige Drainage.
10. Der Nachweis schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen (z. chronische Lungen-, Leber-, Nieren- oder Herzerkrankungen).
11. Instabile Angina pectoris oder neue Angina pectoris innerhalb der letzten drei Monate. Vorhandensein von Arrhythmie, Myokardischämie mit langfristiger medikamentöser Behandlung. Herzinsuffizienz im III-IV-Stadium, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert. Vorhandensein von akuten Myokardinfarktereignissen und dekompensierter Herzinsuffizienz innerhalb der ersten sechs Monate vor dem Screening.
12. Ärztliche Behandlung eines akuten Infektionsstadiums oder einer aktiven TB.
13. Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionsstadium mit abnormer Leberfunktion.
14. Schwangere oder stillende Frauen oder beabsichtigen, während des Studienzeitraums schwanger zu werden.
15. Attenuierte Lebendimpfstoffe innerhalb von einem Monat nach der ersten Anwendung des Arzneimittels oder ein attenuierter Lebendimpfstoff werden während des Studienzeitraums erwartet.
16. Eine Geschichte von neurologischen oder psychiatrischen Störungen und eine Geschichte von psychotropem Substanz- oder Drogenmissbrauch.
17. Nach Einschätzung der Prüfärzte, Vorhandensein ernsthafter Gefahren für die Sicherheit der Probanden, Begleiterkrankungen, die die Analyse der Studiendaten verwirren oder den Abschluss dieser Studie beeinflussen (z. B. schwerer Bluthochdruck, Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen usw.) oder jede andere Situation.