Badanie SHR7390 w połączeniu z SHR-1210 i SHR3162 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Badanie jest otwarte dla wszystkich mężczyzn i kobiet, którzy spełniają następujące kryteria włączenia podczas badania przesiewowego i na początku badania.

Aby zostać włączonym do tego badania, każdy pacjent musi:

1. 18-70 lat, zarówno mężczyźni jak i kobiety;
2. Nieważne standardowe leczenie lub niestandardowe i skuteczne leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi rozpoznanymi patologicznie;

（1) w fazie zwiększania dawki osoby ze statusem mutacji RAS lub BRAF i stabilnością mikrosatelitarną （MSS） nie podlegają ograniczeniom.

(2) w fazie zwiększania dawki, osoby z mutacjami RAS lub BRAF i stabilnością mikrosatelitarną (MSS) są koniecznie włączone.

（3) osoby objęte fazą zwiększania dawki muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę docelową z RECIST V 1.1.

(4) Jeśli w fazie zwiększania dawki nie są w stanie dostarczyć wyników wcześniejszej mutacji RAS/BRAF i stabilności mikrosatelitarnej, badani muszą dostarczyć wcześniejsze tkanki nowotworowe (bloki parafinowe lub patologiczne 8-10 białych skrawków) lub świeże próbki biopsji.

3. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Ogólny stan (stan sprawności, PS) 0-1;

4. Przewidywany czas życia ≥ 3 miesiące;

5. Funkcja narządu musi spełniać następujące wymagania:

1. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego: w tym bezwzględna liczba neutrofili, płytek krwi i hemoglobiny;
2. Wątroba: albuminy w surowicy ≥ 2,8 g/dl; bilirubina ≤1,5 ​​górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 górna granica normy (GGN), jeśli występują przerzuty do wątroby, ALT lub AST ≤5xGGN;
3. Nerki: klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault o wzorze standardowym);
4. Serce: frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%; prawidłowy elektrokardiograf (EKG) i skorygowany odstęp QT (QTc); QTc u mężczyzn <450 ms, u kobiet QTc < 470 ms

6. Uszkodzenie pacjentów spowodowane innymi metodami leczenia zostało przywrócone (≤1 stopień, z wyjątkiem łysienia i innych zdarzeń niepożądanych, które badacze uznali za dopuszczalne). Odstęp czasu między poprzednim leczeniem a pierwszym zastosowaniem badanych leków: nitrozomocznika lub mitomycyny> 6 tygodni; leki cytotoksyczne, przeciwciała monoklonalne, radioterapia lub operacja > 4 tygodnie; leki celowane TKI > 2 tygodnie; hormonoterapia > 1 tydzień;

7. Zgoda na stosowanie wysoce skutecznej, niehormonalnej formy antykoncepcji jest wymagana w przypadku kobiet w wieku rozrodczym oraz mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie, na czas leczenia badanego leku i po przyjęciu ostatniej dawki badania leczenie; W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie, test ciążowy HCG musi dać wynik ujemny.

8. Dobrowolna zdolność do przestrzegania procedur badania klinicznego. Pisemna świadoma zgoda jest udzielana poprzez podpisanie formularza świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego guza w ciągu 2 miesięcy przed pierwszym zastosowaniem badanych leków; wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami MEK lub inhibitorami PARP (wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP jest wykluczone tylko w drugiej części badania).
2. Stosowanie innych eksperymentalnych leków przeciwnowotworowych lub odstawienie badanych leków w ciągu ostatnich czterech tygodni.
3. U pacjentów występowały czynne choroby autoimmunologiczne, choroba niedoboru odporności i choroby autoimmunologiczne w wywiadzie lub choroba lub zespół z ogólnoustrojowymi hormonami steroidowymi lub lekami immunosupresyjnymi w wywiadzie (takie jak astma, idiopatyczne zwłóknienie płuc, zapalenie płuc w szpitalu, zarostowe zapalenie oskrzelików i polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, ale nie ograniczając się do tych chorób lub zespołów), lub inne nabyte (HIV) i wrodzone choroby niedoboru odporności lub przeszczepy narządów w wywiadzie (w tym allogeniczne Przeszczep szpiku kostnego).
4. Znana ciężka nadwrażliwość lub inna nadwrażliwość na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne; wiadomo, że jest uczulony lub nadwrażliwy na składniki SHR-1210, SHR7390 lub SHR3162.
5. Wiadomo było, że pacjenci mieli przerzuty nowotworowe do ośrodkowego układu nerwowego lub przerzuty do opon mózgowych lub guzy pierwotne OUN w wywiadzie.
6. Obecność czynnika wpływającego na doustny lek (takiego jak niezdolność do połykania) lub obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej lub innych chorób, które będą znacząco zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku.
7. Historia retinopatii lub czuciowego odwarstwienia siatkówki. W ocenie okulisty obecność czynników ryzyka badanego leczenia, które mogą powodować zakrzepicę/niedrożność żył siatkówki (RVO), centralną chorioretinopatię surowiczą (CSCR) lub zwyrodnienie neowaskularne i plamki żółtej.
8. Ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg lub jaskrę rozpoznano w ciągu 4 tygodni
9. Dowody ciężkiego lub niekontrolowanego wysięku opłucnowego, wysięku otrzewnowego lub wysięku osierdziowego. Wymagane jest leczenie kliniczne, takie jak okresowe drenaże.
10. Dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych (np. przewlekłe choroby płuc, wątroby, nerek lub serca).
11. Niestabilna dławica piersiowa lub nowa dławica piersiowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Występowanie arytmii, niedokrwienie mięśnia sercowego przy długotrwałym leczeniu farmakologicznym. Niewydolność serca w stopniu III-IV według definicji New York Heart Association (NYHA). Obecność ostrego zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca w ciągu pierwszych sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym.
12. Leczenie w ostrym stadium infekcji lub czynnej gruźlicy.
13. Etap zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z nieprawidłową czynnością wątroby.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w okresie badania.
15. Żywe atenuowane szczepionki w ciągu jednego miesiąca od pierwszego zastosowania leku lub oczekuje się żywej atenuowanej szczepionki w okresie badania.
16. Historia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych oraz historia używania substancji psychotropowych lub narkotyków.
17. Według oceny badaczy, obecność poważnych zagrożeń dla bezpieczeństwa badanych, współistniejące choroby utrudniające analizę danych z badania lub wpływające na ukończenie tego badania (takie jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, choroby tarczycy itp.), lub jakakolwiek inna sytuacja.