Lo studio di SHR7390 in combinazione con SHR-1210 e SHR3162 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

Lo studio è aperto a tutti i maschi e femmine che soddisfano i seguenti criteri di inclusione allo screening e al basale per partecipare allo studio.

Per essere incluso per partecipare a questo studio, ogni paziente deve:

1. 18-70 anni, sia maschi che femmine;
2. Il trattamento standard non valido o il trattamento non standard ed efficace in pazienti con tumori solidi avanzati diagnosticati per patologia;

（1) nella fase di aumento della dose, i soggetti con stato di mutazione RAS o BRAF e stabilità dei microsatelliti （MSS） non sono limitati.

（2）nella fase di espansione della dose sono inclusi necessariamente i soggetti con mutazioni RAS o BRAF e stabilità dei microsatelliti (MSS).

（3) i soggetti inclusi nella fase di espansione della dose devono avere almeno una lesione target misurabile con RECIST V 1.1.

(4) Se nella fase di espansione della dose non sono in grado di fornire i risultati della precedente mutazione RAS/BRAF e della stabilità dei microsatelliti, i soggetti devono fornire tessuti tumorali precedenti (blocchi di paraffina o sezioni bianche patologiche 8-10) o campioni bioptici freschi.

3. The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stato generale (performance status, PS) di 0-1;

4. La durata prevista ≥ 3 mesi;

5. La funzione d'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

1. Adeguata riserva di midollo osseo: inclusa conta assoluta dei neutrofili, piastrine ed emoglobina;
2. Fegato: albumina sierica ≥ 2,8 g/dl; bilirubina ≤1,5 ​​limite superiore del valore normale (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 limite superiore del valore normale (ULN), in presenza di metastasi epatiche, ALT o AST≤5xULN;
3. Reni: clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault della formula standard）；
4. Cuore: frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%; elettrocardiografo normale (ECG) e intervallo QT corretto (QTc); QTc maschile <450 ms ， QTc femminile <470 ms

6. La lesione dei pazienti causata da altri trattamenti è stata ripristinata (≤1 grado, eccetto l'alopecia e altri eventi avversi che i ricercatori hanno giudicato tollerabili). 6 settimane; farmaci citotossici, anticorpi monoclonali, radioterapia o chirurgia> 4 settimane; farmaci mirati ai TKI> 2 settimane; terapia endocrina> 1 settimana；

7. È richiesto un accordo per l'uso di una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace per le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile, che non sono stati sterilizzati chirurgicamente, per la durata del trattamento in studio e dopo l'ultima dose dello studio trattamento; Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, che non sono state sterilizzate chirurgicamente, il test di gravidanza con gonadotropina corionica umana sierica (HCG) deve essere negativo

8. Capacità volontaria di seguire le procedure dello studio clinico. Il consenso informato scritto viene fornito firmando il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. - Precedente trattamento con qualsiasi altro inibitore del checkpoint immunitario tumorale entro 2 mesi prima del primo utilizzo dei farmaci in studio; precedente trattamento con altri inibitori di MEK o inibitori di PARP (il precedente trattamento di inibitori di PARP è escluso solo nella seconda parte dello studio).
2. Uso di altri farmaci antitumorali sperimentali o cessazione dei farmaci sperimentali nelle ultime quattro settimane.
3. I soggetti avevano malattie autoimmuni attive, una storia di malattia da immunodeficienza e malattie autoimmuni, o una storia di malattia o sindrome con ormoni steroidei sistemici o farmaci immunosoppressori (come asma, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite istituzionale, bronchiolite obliterante e polmonite da farmaci, polmonite o polmonite interstiziale, colite, epatite, infiammazione ipofisaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, ma non limitato a queste malattie o sindromi） ， o altre malattie da immunodeficienza acquisita (HIV) e congenita, o una storia di trapianto di organi (incluse malattie allogeniche trapianto di midollo osseo).
4. Ipersensibilità grave nota o altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione; noto per essere allergico o ipersensibile ai componenti di SHR-1210 ， SHR7390 o SHR3162.
5. I soggetti erano noti per avere metastasi tumorali del sistema nervoso centrale o metastasi meningee o una storia di tumori primari del SNC.
6. Presenza di un fattore che influenza il farmaco orale (come l'incapacità di deglutire) o presenza di malattia gastrointestinale attiva o altre malattie che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco.
7. Storia della retinopatia o del distacco retinico sensoriale. Come valutato dall'oftalmologo, presenza dei fattori di rischio del trattamento in studio che possono causare trombosi/occlusione venosa retinica (RVO), corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) o degenerazione neovascolare e maculare.
8. La pressione intraoculare > 21 mmHg o glaucoma è stata diagnosticata entro 4 settimane
9. L'evidenza di versamento pleurico grave o incontrollabile, versamento peritoneale o versamento pericardico. Il trattamento clinico è richiesto, come il drenaggio periodico.
10. L'evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. malattie polmonari, epatiche, renali o cardiache croniche).
11. Angina pectoris instabile o nuova angina pectoris negli ultimi tre mesi. Presenza di aritmia, ischemia miocardica con trattamento farmacologico a lungo termine. Insufficienza cardiaca di stadio III-IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA). Presenza di eventi di infarto miocardico acuto e insufficienza cardiaca congestizia entro i primi sei mesi prima dello screening.
12. Trattamento medico per una fase acuta dell'infezione o tubercolosi attiva.
13. Stadio di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) con funzionalità epatica anomala.
14. Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante il periodo di studio.
15. Vaccini viventi attenuati entro un mese dall'uso iniziale del farmaco, o un vaccino vivente attenuato è previsto durante il periodo di studio.
16. Una storia di disturbi neurologici o psichiatrici e una storia di abuso di sostanze psicotrope o droghe.
17. Secondo il giudizio degli investigatori, presenza di gravi rischi per la sicurezza dei soggetti, malattie concomitanti che confondono l'analisi dei dati dello studio o influenzano il completamento di questo studio (come ipertensione grave, diabete, malattie della tiroide, ecc.), o qualsiasi altra situazione.