Studien av SHR7390 i kombinasjon med SHR-1210 og SHR3162 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

Studien er åpen for alle menn og kvinner som oppfyller følgende inklusjonskriterier ved screening og baseline for å delta i studien.

For å bli inkludert i denne studien må hver pasient:

1. 18-70 år, både menn og kvinner;
2. Ugyldig standardbehandling eller ikke-standard og effektiv behandling hos pasienter med avanserte solide svulster diagnostisert av patologi;

（1) i fasen av doseeskalering er forsøkspersonene med RAS- eller BRAF-mutasjonsstatus og mikrosatellittstabilitet (MSS) ikke begrenset.

（2）i fasen med doseutvidelse er individer med RAS- eller BRAF-mutasjoner og mikrosatellittstabilitet (MSS) nødvendigvis inkludert.

（3) forsøkspersonene som inngår i fasen med doseutvidelse må ha minst én målbar mållesjon med RECIST V 1.1.

(4) Hvis de i fasen av doseekspansjon ikke er i stand til å gi resultatene av tidligere RAS/BRAF-mutasjon og mikrosatellittstabilitet, må forsøkspersonene gi tidligere kreftvev (parafinblokker eller patologiske 8-10 hvite seksjoner), eller ferske biopsiprøver.

3. Eastern Cooperative Oncology Group （ECOG） Generell status (ytelsesstatus, PS) på 0-1;

4. Forventet levetid ≥ 3 måneder;

5. Organfunksjonen må oppfylle følgende krav:

1. Tilstrekkelig benmargsreserve: inkludert absolutt antall nøytrofiler, blodplater og hemoglobin;
2. Lever: serumalbumin ≥ 2,8 g/dl; bilirubin≤1,5 øvre grense for normalverdi (ULN), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)≤ 2,5 øvre grense for normalverdi (ULN), hvis det er levermetastaser, ALT eller AST≤5xULN;
3. Nyrer: kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault med standardformelen）；
4. Hjerte: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %; normal elektrokardiograf (EKG) og korrigert QT-intervall（QTc）; mannlig QTc<450ms，kvinnelig QTc<470ms

6. Lesjonen til pasientene forårsaket av andre behandlinger har blitt gjenopprettet (≤1 grad, bortsett fra alopeci og andre bivirkninger som etterforskerne bedømte å være tolerable). Tidsintervallet mellom tidligere behandling og første bruk av studiemedisiner:nitrosourea eller mitomycin> 6 uker; cellegift, monoklonale antistoffer, strålebehandling eller kirurgi> 4 uker; TKI-målrettede legemidler> 2 uker; endokrin behandling> 1 uke;

7. En avtale om å bruke en svært effektiv, ikke-hormonell prevensjonsform er nødvendig for kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder, som ikke ble sterilisert kirurgisk, for varigheten av studiebehandlingen og etter siste dose av studien behandling; For kvinnelige pasienter i fertil alder, som ikke ble sterilisert kirurgisk, må serumet humant choriongonadotropin (HCG) graviditetstesten være negativ

8. Frivillig evne til å følge prosedyrene for kliniske studier. Skriftlig informert samtykke gis ved å signere skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med andre tumorimmune sjekkpunkthemmere innen 2 måneder før første bruk av studiemedisiner; tidligere behandling med andre MEK-hemmere eller PARP-hemmere (den tidligere behandlingen av PARP-hemmere er kun utelukket i andre del av studien).
2. Bruk av andre undersøkelsesmedisiner eller seponering av undersøkelsesmedisiner innen de siste fire ukene.
3. Forsøkspersonene hadde aktive autoimmune sykdommer, en historie med immunsviktsykdom og autoimmune sykdommer, eller en historie med sykdom eller syndrom med systemiske steroidhormoner eller immunsuppressive medisiner (som astma, idiopatisk lungefibrose, institusjonell lungebetennelse, bronchiolitis obliterans og medikamentell pneumoni, idiopatisk lungefibrose, lungebetennelse eller interstitiell lungebetennelse, kolitt, hepatitt, hypofysebetennelse, vaskulitt, nefritt, hypertyreose, hypotyreose, men ikke begrenset til disse sykdommene eller syndromene），eller andre ervervede (HIV) og medfødte immunsviktsykdommer, eller en historie med organtransplantasjon benmargstransplantasjon).
4. Kjent alvorlig overfølsomhet eller annen overfølsomhet overfor kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner; kjent for å være allergisk eller overfølsom overfor komponenter av SHR-1210, SHR7390 eller SHR3162.
5. Forsøkspersonene var kjent for å ha tumormetastaser i sentralnervesystemet eller meningeale metastaser, eller en historie med primære tumorer i CNS.
6. Tilstedeværelse av en faktor som påvirker det orale legemidlet (som manglende evne til å svelge) eller tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal sykdom eller andre sykdommer som vil forstyrre absorpsjonen, distribusjonen, metabolismen eller utskillelsen av legemidlet betydelig.
7. Anamnese med retinopati eller sensorisk netthinneløsning. Som vurdert av øyelege, tilstedeværelse av risikofaktorer ved studiebehandling som kan forårsake retinal venetrombose/okklusjon (RVO), sentral serøs korioretinopati (CSCR) eller neovaskulær og makulær degenerasjon.
8. Det intraokulære trykket > 21 mmHg eller glaukom ble diagnostisert innen 4 uker
9. Bevis for alvorlig eller ukontrollerbar pleural effusjon, peritoneal effusjon eller perikardiell effusjon. Den kliniske behandlingen er nødvendig, for eksempel periodisk drenering.
10. Bevis for alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f. kroniske lunge-, lever-, nyre- eller hjertesykdommer).
11. Ustabil angina pectoris eller ny angina pectoris i løpet av de siste tre månedene. Tilstedeværelse av arytmi, myokardiskemi med langvarig medikamentell behandling. III-IV stadium hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA). Tilstedeværelse av akutte hjerteinfarkthendelser og kongestiv hjertesvikt i løpet av de første seks månedene før screening.
12. Medisinsk behandling for et akutt stadium av infeksjon eller aktiv tuberkulose.
13. Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjonsstadium med unormal leverfunksjon.
14. Gravide eller ammende kvinner eller har tenkt å bli gravid i løpet av studieperioden.
15. Levende svekkede vaksiner innen én måned etter førstegangsbruk av stoffet, eller en levende svekket vaksine forventes i løpet av studieperioden.
16. En historie med nevrologiske eller psykiatriske lidelser, og en historie med psykotropisk substans eller narkotikamisbruk.
17. I henhold til etterforskernes vurdering, tilstedeværelse av alvorlige farer for sikkerheten til forsøkspersonene, de samtidige sykdommene forvirrende å analysere studiedataene eller påvirker for å fullføre denne studien (som alvorlig hypertensjon, diabetes, skjoldbruskkjertelsykdom, etc.), eller enhver annen situasjon.