Évaluation de l'effet du candésartan par rapport au placebo dans la prévention de la cardiotoxicité associée au trastuzumab

Étude d'intervention pharmacologique prospective et randomisée

Objectifs principaux:

- pour déterminer si un traitement concomitant par un antagoniste ATII peut prévenir la cardiotoxicité liée au trastuzumab, définie comme une baisse de la FEVG de plus de 15 % ou une diminution à une valeur absolue < 45 %

Objectifs secondaires :

• Déterminer si le « Brain Natriuretic Peptide » (NT-proBNP) et la troponine T peuvent être utilisés comme marqueur de substitution dans la surveillance de la cardiotoxicité associée au trastuzumab
• Déterminer la variabilité génétique des gènes pertinents tels que le gène HER2 (en évaluant les polymorphismes mononucléotidiques [SNP] dans le domaine kinase) et explorer toute corrélation avec la cardiotoxicité induite par le trastuzumab 3) Déterminer la réversibilité d'une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ) associé au traitement par le trastuzumab

Bras I : placebo Bras II : anti-AT1 candésartan (32 mg/jour ; run in 16 mg pendant la semaine 1)

Randomisation : avant la période de traitement par chimiothérapie. Période d'étude : période de chimiothérapie, période de traitement par le trastuzumab 26 semaines de suivi après l'arrêt du traitement par le trastuzumab puis 1 mois de suivi après la fin du placebo ou de l'anti-AT1.

Le traitement par candésartan débutera le même jour que la première perfusion de trastuzumab et se poursuivra jusqu'à 26 semaines après la fin du traitement par trastuzumab.

Femmes atteintes d'un cancer du sein primitif HER2 positif qui sont envisagées pour un traitement systémique adjuvant avec une chimiothérapie contenant de l'anthracycline et du trastuzumab.

Avant le début du traitement aux anthracyclines :

• Antécédents médicaux, examen physique
• Note de la New York Heart Association (NYHA)
• Questionnaire cardiaque
• Électrocardiogramme
• Numérisation MUGA
• évaluations de laboratoire ; hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, numération plaquettaire, créatinine sérique, sodium, potassium, calcium, hormone stimulant la thyroïde, glucose, cholestérol, bilirubine, phosphatase alcaline, ASAT/ALAT, LDH, albumine, NT-proBNP, analyse de la troponine T
• Test de grossesse
• Analyse génotypique

Chaque cycle de chimiothérapie

- Évaluations de laboratoire; hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, numération plaquettaire, créatinine sérique, sodium, potassium, calcium, glucose, bilirubine, phosphatase alcaline, ASAT/ALAT, LDH, albumine, (NT-proBNP, analyse de la troponine T)

Avant le début du traitement par le trastuzumab :

• Examen physique
• Note de la New York Heart Association (NYHA)
• Questionnaire cardiaque
• Électrocardiogramme
• Numérisation MUGA
• évaluations de laboratoire ; hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, numération plaquettaire, créatinine sérique, sodium, potassium, calcium, glucose, bilirubine, phosphatase alcaline, ASAT/ALAT, LDH, albumine, NT-proBNP, troponine T analyse

Après 3, 6 et 9 mois de trastuzumab :

• Examen physique
• Note de la New York Heart Association (NYHA)
• Questionnaire cardiaque
• Numérisation MUGA
• évaluations de laboratoire ; hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, numération plaquettaire, créatinine sérique, sodium, potassium, calcium, glucose, bilirubine, phosphatase alcaline, ASAT/ALAT, LDH, albumine, NT-proBNP, troponine T analyse

Après 1 an de trastuzumab, 26 semaines après la dernière administration de trastuzumab :

• Examen physique
• Note de la New York Heart Association (NYHA)
• Questionnaire cardiaque
• Électrocardiogramme
• Numérisation MUGA
• évaluations de laboratoire ; hémoglobine, hématocrite, numération leucocytaire, numération plaquettaire, créatinine sérique, sodium, potassium, calcium, glucose, bilirubine, phosphatase alcaline, ASAT/ALAT, LDH, albumine, NT-proBNP, troponine T analyse

Le critère d'évaluation principal de l'étude est la détérioration de la fonction cardiaque définie comme une baisse de la FEVG de 15 % ou plus à une valeur absolue inférieure à 45 % au cours de l'année avec le trastuzumab.

D'après des études antérieures, on estime qu'environ 30 % des patients traités par le trastuzumab présenteront une détérioration de la FEVG.

Au total, 200 patients recevront du trastuzumab et du candésartan ou du trastuzumab et un placebo dans cette étude en double aveugle contrôlée par placebo. Le nombre de patients randomisés (= avant la période de chimiothérapie) pour cet essai doit être supérieur à 200, car un petit nombre de patients pourrait abandonner avant le début du traitement par le trastuzumab. Ce nombre ne peut pas être déterminé exactement à l'avance.