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Étude avec l'inhibiteur de Wee-1 MK-1775 et le carboplatine pour traiter le cancer de l'ovaire réfractaire et résistant muté p53 (M10MKO)

31 août 2023 mis à jour par: Marloes van Dijk, The Netherlands Cancer Institute

Étude pharmacologique de phase II avec l'inhibiteur de Wee-1 MK-1775 associé au carboplatine chez des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire muté p53 et d'une rechute précoce (< 3 mois) ou d'une progression pendant le traitement standard de première ligne

Le but de cette étude est de déterminer si les patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire avec mutation p53 qui ont été traitées par un traitement de première intention (association paclitaxel - carboplatine) et qui ont présenté une rechute précoce (dans les 3 mois) ou une progression au cours du traitement bénéficieront d'un traitement. avec l'inhibiteur de Wee-1 MK-1775 et le carboplatine.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les médicaments à base de platine sont utilisés dans le traitement de première intention du cancer épithélial de l'ovaire. Malgré des taux de réponse initiale élevés, une résistance ou une rechute précoce peuvent survenir. Le MK-1775 est un inhibiteur puissant et sélectif de la kinase Wee-1, une kinase qui régule le point de contrôle G2/M. Étant donné que la plupart des cancers humains conservent des anomalies du point de contrôle G1 liées à p53, ils dépendent du point de contrôle G2. L'annulation du point de contrôle G2 peut donc rendre les cellules tumorales déficientes en p53 plus sensibles aux agents anticancéreux. L'étude de phase I avec le MK-1775 associé à la gemcitabine, au carboplatine ou au cisplatine chez des patients atteints de tumeurs solides avancées a déjà confirmé l'engagement cible du MK-1775.

Dans cette étude, le carboplatine sera administré en association avec le MK-1775 dans un cycle de 21 jours. Les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire présentant une mutation p53 basée sur la PCR/le séquençage seront éligibles pour l'étude. L'immunohistochimie p53 (IHC) sera également réalisée.

Cette étude est une étude de preuve de concept (POC). Pour prouver l'hypothèse que le MK-1775 est plus efficace dans les tumeurs porteuses de mutations p53, une étude en une seule étape avec 21 patients sera réalisée. La conclusion finale sera alors tirée comme suit : En appliquant le plan de phase II en une seule étape d'A'Hern, un minimum de 6 réponses (RECIST 1.0 ou CA125) sur 21 patients fournira une puissance de 61 % pour déclarer une efficacité d'au moins un 30 % (α=0,05). Une réponse de 13 % ou moins n'indiquerait définitivement aucune efficacité d'intérêt.

Les patients resteront sous traitement jusqu'à ce qu'ils ne retirent plus de bénéfice clinique du traitement ou lorsque la toxicité entraîne l'arrêt du traitement. Les patients seront suivis pendant au moins 30 jours après leur dernière dose de traitement à l'étude, ou jusqu'à leur décès, selon la première éventualité.

Pour les patients dont la maladie est stable, le suivi aura lieu au moins jusqu'à ce que la progression de la maladie ait été documentée = jusqu'au moment de la progression. Les patients interrompus de l'étude pour des effets indésirables inacceptables seront suivis jusqu'au moment de la progression et jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l'effet indésirable. Ces patients avec une maladie stable à la fin du traitement ou qui ont arrêté pour des expériences indésirables inacceptables seront évalués tous les 2 mois au service de consultation externe, et le CA-125 sera déterminé. En cas d'augmentation de CA-125, un scanner sera effectué. Chez les patients pour lesquels le CA-125 n'est pas un bon marqueur, un scanner devra être réalisé tous les 2 cycles (42 jours), jusqu'à progression de la maladie.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

24

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1066CX
        • FL Opdam

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Preuve histologique ou cytologique du cancer épithélial de l'ovaire, et voie p53 mutée prouvée par PCR/séquençage. L'IHC sera également réalisée.
  • Maladie mesurable sur un CT-scan ou niveaux élevés d'antigène du cancer (CA)-125 qui peuvent être surveillés.
  • Les patientes recevaient auparavant un traitement standard à base de platine de 1ère ligne (associé au paclitaxel) pour le cancer épithélial de l'ovaire et ont présenté une récidive pendant ou dans les 3 mois suivant ce traitement.
  • Capable et désireux de donner volontairement un consentement éclairé écrit.
  • Capable et disposé à subir des prélèvements sanguins pour la pharmacocinétique et la pharmacodynamique.
  • Espérance de vie ≥ 3 mois permettant un suivi adéquat de l'évaluation de la toxicité et de l'activité antitumorale.

  • Valeurs de laboratoire de sécurité minimales acceptables :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (ou 1500/m3).
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (ou 100 000/mm3).
    • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L (ou 9,1 g/dl).
    • Fonction hépatique telle que définie par une bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN, ALAT et ASAT ≤ 2,5 x LSN, ou ALAT et ASAT ≥ 5x LSN en cas de métastases hépatiques.
    • Fonction rénale telle que définie par une créatinine sérique ≥ 1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min pour les patients ayant des taux de créatinine ≥ 1,5 x LSN (selon la formule de Cockcroft-Gault).
  • Statut de performance de l'OMS ≤ 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Aucune radio- ou chimiothérapie au cours des 4 dernières semaines avant l'entrée dans l'étude (la radiothérapie limitée palliative pour la réduction de la douleur est autorisée)
  • Capable et désireux d'avaler des médicaments par voie orale.
  • Capable et désireux de recevoir des médicaments par voie intraveineuse.
  • Test de grossesse négatif (urine/sérum) pour les patientes en âge de procréer.

Critère d'exclusion:

  • Métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques.
  • Participation actuelle ou participation antérieure à une étude avec un composé expérimental, ou une chimiothérapie et / ou une radiothérapie dans les 28 jours suivant la réception de la première dose du médicament à l'étude. (La radiothérapie limitée palliative pour la réduction de la douleur n'est autorisée qu'entre le jour 8 et le jour 21 de l'étude, et autorisée dans une zone limitée pour pallier la douleur.
  • Aucune radiothérapie antérieure sur plus de 30 % de la moelle osseuse et le patient doit avoir récupéré pendant au moins 3 semaines de la toxicité hématologique de la radiothérapie antérieure.
  • Plus d'un schéma de chimiothérapie cytotoxique antérieur.
  • Antécédents de greffe de cellules souches ou de moelle osseuse.
  • Toxicités non résolues (> grade 1) d'une chimiothérapie antérieure, à l'exclusion de l'alopécie.
  • Hypersensibilité connue aux composants de la thérapie combinée à l'étude ou à ses analogues.
  • Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être métabolisés par le CYP3A4, ou pour inhiber ou induire le CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus avant le jour 1 de l'administration et retenus tout au long de l'étude jusqu'à 2 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
  • Occlusions intestinales ou troubles de la motilité pouvant affecter négativement l'absorption orale des médicaments.
  • Patients ayant un alcoolisme connu, une toxicomanie et/ou des antécédents de troubles psychotiques qui ne se prêtent pas à un suivi adéquat.
  • Les femmes enceintes ou qui allaitent.
  • Femmes fertiles qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode contraceptive fiable tout au long de l'étude.
  • Maladie infectieuse non contrôlée ou patients de type VIH-1 ou VIH-2 connus pour le virus de l'immunodéficience humaine.
  • Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou C.
  • Maladie neurologique pouvant exposer un patient à un risque accru de neurotoxicité périphérique ou centrale.
  • Antécédents cliniques évocateurs de syndrome de Li Fraumeni.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: MK-1775 et carboplatine
MK-1775 : gélules orales. Carboplatine : perfusion intraveineuse en 30 minutes
Médicament: MK-1775 et carboplatine
Le carboplatine sera administré à une dose entraînant l'ASC5 (i.v. 30 min) au jour 1 de chaque cycle. En même temps que le début de la perfusion de carboplatine, 225 mg de MK-1775 seront administrés sous forme de gélule orale, suivis de 4 doses supplémentaires par incréments de 12 heures (= 5 doses BID de MK-1775 en 2,5 jours au total). Un cycle durera 21 jours.
Autres noms:
  • CBDCA

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre et pourcentage de participants présentant des événements indésirables
Délai: Pendant le traitement avec le carboplatine et le MK-1775, les EI seront enregistrés jusqu'à 30 jours après le traitement (ou jusqu'au décès, selon la première éventualité). Le traitement se poursuivra jusqu'à ce que la maladie progresse
Des tableaux descriptifs résumant le nombre et le pourcentage de patients présentant des événements indésirables tels que classés dans la version 4.0 du NCI CTCAE seront générés pour l'ensemble de la population. Évaluations de laboratoire : le dépistage/jour 1, 8, 15 de chaque cycle et un examen physique régulier au début de chaque cycle ou sur indication seront effectués et suivis jusqu'à 30 jours après la fin de l'étude (définis comme une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable ( EI) ou retrait du patient ou décès du patient) ou en cas d'EI ou de maladie stable jusqu'au moment de la progression.
Pendant le traitement avec le carboplatine et le MK-1775, les EI seront enregistrés jusqu'à 30 jours après le traitement (ou jusqu'au décès, selon la première éventualité). Le traitement se poursuivra jusqu'à ce que la maladie progresse
Activité antitumorale radiologique
Délai: Tant que le patient est traité avec du carboplatine et du MK-1775, des évaluations radiologiques seront effectuées tous les 2 cycles (42 jours) jusqu'à ce que la maladie progresse et évaluées par rapport à l'analyse de base.
Évaluation radiologique (TDM ou IRM) selon RECIST 1.1
Tant que le patient est traité avec du carboplatine et du MK-1775, des évaluations radiologiques seront effectuées tous les 2 cycles (42 jours) jusqu'à ce que la maladie progresse et évaluées par rapport à l'analyse de base.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluations pharmacocinétiques (pas dans la cohorte supplémentaire de sécurité et d'efficacité)
Délai: Cycle 1 : jour 1, 2, 3

L'analyse pharmacocinétique sera effectuée à l'aide d'une modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM).

Le profil pharmacocinétique du MK-1775, lorsqu'il est administré en association avec le carboplatine, sera déterminé dans le plasma et le sang sec aux jours 1,2,3 du cycle 1. La pharmacocinétique du carboplatine, lorsqu'il est administré en association avec le MK-1775, sera déterminée dans le plasma et les ultrafiltrats au jour 1 du cycle 1.

Les corrélations entre les données pharmacocinétiques et la toxicité sont ensuite analysées pour déterminer leur signification.
Cycle 1 : jour 1, 2, 3
Évaluations pharmacodynamiques (pas dans la cohorte supplémentaire de sécurité et d'efficacité)
Délai: Cycle 1 : Jour 1 (pré-dose) et jour 3 et Cycle 2 : jour 1

Les changements pharmacodynamiques induits par MK-1775 en association avec le carboplatine, mesurés comme des changements dans pCDC2, seront déterminés dans le tissu de substitution (peau). Des biopsies cutanées seront réalisées le jour 1 du cycle 1 (pré-dose) et le jour 3 du cycle 1 dans les 2 heures suivant la dernière prise de MK-1775.

La relation entre divers paramètres pharmacocinétiques et les paramètres pharmacodynamiques sera également explorée. La réponse à la maladie, accompagnée de l'état disponible de la voie p53, sera résumée de manière descriptive.
Cycle 1 : Jour 1 (pré-dose) et jour 3 et Cycle 2 : jour 1
Dans la cohorte supplémentaire de sécurité et d’activité anti-tumorale préliminaire
Délai: Du jour du premier cycle de traitement jusqu'à la fin de l'étude (progression ou décès selon la première éventualité), évalué jusqu'à 24 mois (estimé)
Survie sans progression
Du jour du premier cycle de traitement jusqu'à la fin de l'étude (progression ou décès selon la première éventualité), évalué jusqu'à 24 mois (estimé)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Analyses de biomarqueurs dans une cohorte supplémentaire de sécurité et d'efficacité
Délai: Des biopsies seront obtenues avant le traitement (référence), pendant le traitement en cas de réponse et au moment de la progression
Coloration WGS et IHC pour la détermination de biomarqueurs prédictifs de la résistance et de la réponse
Des biopsies seront obtenues avant le traitement (référence), pendant le traitement en cas de réponse et au moment de la progression

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

The Netherlands Cancer Institute

Collaborateurs

Merck Sharp & Dohme LLC

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: FL Opdam, MD PhD, The Netherlands Cancer Institute

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2010

Achèvement primaire (Réel)

1 avril 2023

Achèvement de l'étude (Réel)

1 avril 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juillet 2010

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

16 juillet 2010

Première publication (Estimé)

19 juillet 2010

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 septembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • M10MKO / MK1775-009

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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