Test de l'AZD1775 dans les tumeurs solides avancées présentant une mutation appelée SETD2

Critère d'intégration:

• Cohorte A : Tumeur maligne solide localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement autre que le carcinome rénal à cellules claires avec progression sur au moins un traitement systémique antérieur et présence d'une perte pathogène de SETD2 détectée dans le tissu tumoral détectée à l'aide d'une loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) - panel de séquençage nouvelle génération certifié (ex. UCSF500, Foundation One)

• Cohorte B : Patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement (avec une composante à cellules claires en pathologie), qui ont été traités avec au moins un traitement systémique antérieur pour une maladie localement avancée ou métastatique, y compris soit un inhibiteur de la tyrosine kinase et/ ou inhibiteur de point de contrôle immunitaire, avec preuve de mutation SETD2 sur un panel de séquençage de nouvelle génération certifié CLIA

  • Tous les rapports de séquençage de nouvelle génération (NGS) seront examinés par le Molecular Tumor Board de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) pour vérifier la pathogénicité de la mutation SETD2. Chaque rapport NGS sera rédigé pour les informations de santé protégées (PHI) avant la soumission du site expérimental à UCSF MTB.
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales (WLN) ou =< 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) chez les patients présentant des métastases hépatiques ; ou bilirubine totale =< 3 x LSN avec bilirubine directe WLN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 5 x LSN si métastases hépatiques connues)
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN, OU
• Clairance de la créatinine >= 45 ml/min (clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault)
• Toute radiothérapie antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et les patients doivent s'être remis de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude
• Patientes qui ne sont pas en âge de procréer et femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir de 2 semaines avant l'étude et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement de l'étude, qui n'allaitent pas et qui ont un sérum négatif ou test de grossesse urinaire dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Patients de sexe masculin désireux de s'abstenir ou d'utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire préservatifs) pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement
• Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi
• A lu et compris le formulaire de consentement éclairé et a donné son consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude

Critère d'exclusion:

• Utilisation d'un médicament anticancéreux = < 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose d'AZD1775 ; pour les médicaments dont 5 demi-vies =< 21 jours, un minimum de 10 jours entre l'arrêt du traitement antérieur et l'administration du traitement AZD1775 est requis
• Radiothérapie précédente terminée = < 7 jours avant le début des médicaments à l'étude
• Interventions chirurgicales majeures = < 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures = < 7 jours ; aucune période d'attente requise après le port-a-cath ou tout autre placement d'accès veineux central
• Toxicité de grade > 1 d'un traitement antérieur (sauf alopécie ou anorexie)
• Le patient a une incapacité à avaler des médicaments oraux ; Remarque : le patient peut ne pas avoir de tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) ou recevoir une nutrition parentérale totale (TPN)
• Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie anticancéreuse hormonale, radiothérapie [à l'exception de la radiothérapie locale palliative]), thérapie biologique ou autre agent nouveau ne doit être autorisée pendant que le patient reçoit le médicament à l'étude ; les patients sous traitement analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant plus de 6 mois sont autorisés à participer à l'étude et peuvent continuer à la discrétion de l'investigateur
• Maladie maligne connue du système nerveux central (SNC) autre que les métastases cérébrales traitées neurologiquement stables - définies comme des métastases sans signe de progression ou d'hémorragie pendant au moins 2 semaines après le traitement ; doit être hors corticostéroïdes systémiques pour le traitement des métastases cérébrales pendant au moins 14 jours avant l'inscription ; les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements neurologiques et d'autres événements indésirables
• Toute hypersensibilité connue ou contre-indication aux composants du médicament à l'étude AZD1775
• Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être sensibles aux substrats du CYP3A4 ou aux substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le jour 1 de dosage et suspendu tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude ; la co-administration d'aprépitant ou de fosaprépitant au cours de cette étude est interdite ; l'utilisation de substrats sensibles du CYP3A4, tels que l'atorvastatine, la simvastatine et la lovastatine, est également interdite dans cette étude ; des études de transporteur (in vitro) ont montré que l'AZD1775 est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ; les préparations à base de plantes ne sont pas autorisées tout au long de l'étude ; ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma hung), le gingko biloba, la déhydroépiandrostérone (DHEA), le yohimbe, le palmier nain et le ginseng ; les patients doivent arrêter d'utiliser ces médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude

• L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois, telles que définies par la New York Heart Association (NYHA) >= classe 2

  • Angine de poitrine instable
  • Insuffisance cardiaque congestive
  • Infarctus aigu du myocarde
  • Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments
  • Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)
  • L'AZD1775 ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de torsades de pointes à moins que tous les facteurs de risque ayant contribué aux torsades aient été corrigés ; AZD1775 n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'arythmies ventriculaires ou d'infarctus du myocarde récent

• Intervalle QT corrigé au repos moyen (QTc) à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (c'est-à-dire grade 1 ou supérieur) pour les hommes et > 470 ms pour les femmes sur l'électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement à l'étude obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes ( ECG) obtenus à 2-5 minutes d'intervalle à l'entrée dans l'étude, ou antécédents de syndrome du QT long congénital

  • Si le QTc initial à l'ECG de dépistage est > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes :

    • Vérifier les taux sériques de potassium et de magnésium
    • Corrigez toute hypokaliémie et/ou hypomagnésémie identifiée et répétez l'ECG pour confirmer l'intervalle QTcF
  • Pour les patients dont la fréquence cardiaque (FC) de base est < 60 bpm ou > 100 bpm, une mesure manuelle de l'intervalle QT par un cardiologue est requise, avec une correction de Fridericia appliquée à cette mesure manuelle afin de déterminer le QTc pour l'éligibilité.
  • Remarque : Pour les patients dont la fréquence cardiaque est comprise entre 60 et 100 bpm, la mesure manuelle de l'intervalle QTc n'est PAS nécessaire.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes; les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'AZD1775 est un inhibiteur de WEE1 avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par AZD1775, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par AZD1775
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de WEE1