Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Studie mit Wee-1-Inhibitor MK-1775 und Carboplatin zur Behandlung von p53-mutiertem refraktärem und resistentem Eierstockkrebs (M10MKO)

31. August 2023 aktualisiert von: Marloes van Dijk, The Netherlands Cancer Institute

Pharmakologische Phase-II-Studie mit dem Wee-1-Inhibitor MK-1775 in Kombination mit Carboplatin bei Patienten mit p53-mutiertem epithelialem Ovarialkarzinom und frühem Rückfall (< 3 Monate) oder Progression während der Standard-Erstlinienbehandlung

Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob Patienten mit p53-mutiertem epithelialem Eierstockkrebs, die mit einer Erstlinienbehandlung (Paclitaxel-Carboplatin-Kombinationstherapie) behandelt wurden und bei denen während der Behandlung ein früher Rückfall (innerhalb von 3 Monaten) oder eine Progression aufgetreten ist, von der Behandlung profitieren werden mit Wee-1-Inhibitor MK-1775 und Carboplatin.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Medikamente auf Platinbasis werden in der Erstbehandlung von epithelialem Eierstockkrebs eingesetzt. Trotz insgesamt hoher anfänglicher Ansprechraten kann es zu Resistenzen oder einem frühen Rückfall kommen. MK-1775 ist ein wirksamer und selektiver Inhibitor der Wee-1-Kinase, einer Kinase, die den G2/M-Checkpoint reguliert. Da die meisten menschlichen Krebsarten p53-bedingte G1-Checkpoint-Anomalien aufweisen, sind sie vom G2-Checkpoint abhängig. Die Aufhebung des G2-Kontrollpunkts könnte daher p53-defiziente Tumorzellen anfälliger für Krebsmedikamente machen. Die Phase-I-Studie mit MK-1775 in Kombination mit Gemcitabin, Carboplatin oder Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren bestätigte bereits die Zielbindung von MK-1775.

In dieser Studie wird Carboplatin in Kombination mit MK-1775 in einem 21-Tage-Zyklus verabreicht. Für die Studie kommen Patientinnen mit Eierstockkrebs mit einer p53-Mutation basierend auf PCR/Sequenzierung infrage. Es wird auch eine p53-Immunhistochemie (IHC) durchgeführt.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine Proof-of-Concept-Studie (POC). Um die Hypothese zu beweisen, dass MK-1775 bei Tumoren mit p53-Mutationen wirksamer ist, wird eine einstufige Studie mit 21 Patienten durchgeführt. Die endgültige Schlussfolgerung wird dann wie folgt gezogen: Unter Anwendung eines einstufigen Phase-II-Designs von A'Hern liefern mindestens 6 Antworten (RECIST 1.0 oder CA125) von 21 Patienten eine Aussagekraft von 61 %, um eine Wirksamkeit von mindestens a anzugeben 30 % (α=0,05). Eine Antwort von 13 % oder weniger würde definitiv darauf hinweisen, dass keine Wirksamkeit von Interesse ist.

Die Patienten bleiben in der Behandlung, bis sie keinen klinischen Nutzen mehr von der Behandlung haben oder bis die Toxizität zum Entzug des Patienten führt. Die Patienten werden nach der letzten Dosis der Studientherapie mindestens 30 Tage lang oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt, beobachtet.

Bei Patienten mit stabiler Erkrankung erfolgt die Nachbeobachtung mindestens bis zur Dokumentation der Krankheitsprogression = bis zum Zeitpunkt der Progression. Patienten, die wegen inakzeptabler unerwünschter Erfahrungen aus der Studie ausgeschlossen wurden, werden bis zum Zeitpunkt der Progression und bis zum Abklingen oder Stabilisieren der unerwünschten Erfahrungen beobachtet. Diese Patienten mit stabiler Erkrankung am Ende der Behandlung oder die die Behandlung aufgrund inakzeptabler unerwünschter Erfahrungen abgebrochen haben, werden alle zwei Monate in der Ambulanz untersucht und CA-125 bestimmt. Im Falle eines CA-125-Anstiegs wird ein CT-Scan durchgeführt. Bei Patienten, für die CA-125 kein guter Marker ist, muss alle 2 Zyklen (42 Tage) ein CT-Scan durchgeführt werden, bis die Krankheit fortschreitet.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

24

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologischer oder zytologischer Nachweis von epithelialem Eierstockkrebs und nachgewiesener p53-Mutationsweg durch PCR/Sequenzierung. IHC wird ebenfalls durchgeführt.
  • Messbare Krankheit auf einem CT-Scan oder erhöhte Werte des Krebsantigens (CA)-125, die überwacht werden können.
  • Die Patienten erhielten zuvor eine standardmäßige Erstlinientherapie mit Platin (in Kombination mit Paclitaxel) gegen epithelialen Eierstockkrebs und zeigten bei oder innerhalb von 3 Monaten nach dieser Behandlung ein Rezidiv.
  • Kann und willens, freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
  • Fähig und bereit, sich einer Blutentnahme für Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu unterziehen.
  • Lebenserwartung ≥ 3 Monate, was eine angemessene Nachverfolgung der Toxizitätsbewertung und der Antitumoraktivität ermöglicht.

  • Minimal akzeptable Sicherheitslaborwerte:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥ 1,5 x 109 /L (oder 1500/m3).
    • Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109 /L (oder 100.000/mm3).
    • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (oder 9,1 g/dl).
    • Leberfunktion gemäß Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT und ASAT ≤ 2,5 x ULN oder ALAT und ASAT ≥ 5x ULN im Falle von Lebermetastasen.
    • Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≥ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininwerten ≥ 1,5 x ULN (nach Cockcroft-Gault-Formel).
  • WHO-Leistungsstatus von ≤ 2 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
  • Keine Strahlen- oder Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen vor Studienbeginn (palliativ begrenzte Bestrahlung zur Schmerzreduktion ist erlaubt)
  • Kann und willens, orale Medikamente zu schlucken.
  • Kann und willens, Medikamente intravenös zu erhalten.
  • Negativer Schwangerschaftstest (Urin/Serum) für Patientinnen im gebärfähigen Alter.

Ausschlusskriterien:

  • Symptomatische zerebrale oder leptomeningeale Metastasen.
  • Aktuelle oder frühere Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder einer Chemo- und/oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation. (Eine palliativ begrenzte Bestrahlung zur Schmerzlinderung ist nur zwischen dem 8. und 21. Tag der Studie und in einem begrenzten Bereich zur Schmerzlinderung zulässig.
  • Keine vorherige Strahlentherapie für mehr als 30 % des Knochenmarks und der Patient muss sich mindestens 3 Wochen lang von der hämatologischen Toxizität der vorherigen Strahlentherapie erholt haben.
  • Mehr als eine vorherige zytotoxische Chemotherapie.
  • Vorherige Stammzell- oder Knochenmarktransplantation.
  • Ungelöste (> Grad 1) Toxizitäten einer früheren Chemotherapie, ausgenommen Alopezie.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Kombinationsstudientherapie oder deren Analoga.
  • Der Patient hatte verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden oder CYP3A4 hemmen oder induzieren, die nicht vor dem ersten Tag der Dosierung abgesetzt und während der gesamten Studie bis 2 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zurückgehalten werden können
  • Darmverschluss oder Motilitätsstörungen, die die orale Arzneimittelaufnahme negativ beeinflussen können.
  • Patienten mit bekanntem Alkoholismus, Drogenabhängigkeit und/oder psychotischen Störungen in der Vorgeschichte, die für eine angemessene Nachsorge nicht geeignet sind.
  • Frauen, die schwanger sind oder stillen.
  • Fruchtbare Frauen, die nicht bereit sind, während der gesamten Studie eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
  • Patienten mit unkontrollierter Infektionskrankheit oder bekanntem humanem Immundefizienzvirus vom Typ HIV-1 oder HIV-2.
  • Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Hepatitis B oder C.
  • Neurologische Erkrankung, die bei einem Patienten ein erhöhtes Risiko für periphere oder zentrale Neurotoxizität darstellen kann.
  • Klinische Vorgeschichte deutet auf Li-Fraumeni-Syndrom hin.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: MK-1775 und Carboplatin
MK-1775: Kapseln zum Einnehmen. Carboplatin: intravenöse Infusion in 30 Minuten
Arzneimittel: MK-1775 und Carboplatin
Carboplatin wird in einer Dosis verabreicht, die zu AUC5 (i.v.) führt. 30 Minuten) am ersten Tag jedes Zyklus. Gleichzeitig mit Beginn der Carboplatin-Infusion werden 225 mg MK-1775 als orale Kapsel verabreicht, gefolgt von 4 zusätzlichen Dosen in 12-Stunden-Schritten (= 5 BID-Dosen MK-1775 in insgesamt 2,5 Tagen). Ein Zyklus dauert 21 Tage.
Andere Namen:
  • CBDCA

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl und Prozentsatz der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Während der Behandlung mit Carboplatin und MK-1775 werden UE bis zu 30 Tage nach der Behandlung (oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt) aufgezeichnet. Die Behandlung erfolgt bis zum Fortschreiten der Erkrankung
Für die Gesamtpopulation werden beschreibende Tabellen erstellt, die die Anzahl und den Prozentsatz der Patienten zusammenfassen, bei denen unerwünschte Ereignisse gemäß der Kategorie NCI CTCAE Version 4.0 auftreten. Laboruntersuchungen: Screening/Tag 1, 8, 15 jedes Zyklus und regelmäßige körperliche Untersuchung zu Beginn jedes Zyklus oder bei entsprechender Indikation werden durchgeführt und bis 30 Tage nach Ende der Studie verfolgt (definiert als Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität ( UE) oder Patientenentzug oder Tod des Patienten) oder im Falle von UE oder stabiler Erkrankung bis zum Zeitpunkt der Progression.
Während der Behandlung mit Carboplatin und MK-1775 werden UE bis zu 30 Tage nach der Behandlung (oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt) aufgezeichnet. Die Behandlung erfolgt bis zum Fortschreiten der Erkrankung
Radiologische Antitumoraktivität
Zeitfenster: Solange der Patient mit Carboplatin und MK-1775 behandelt wird, werden alle 2 Zyklen (42 Tage) radiologische Untersuchungen durchgeführt, bis eine fortschreitende Erkrankung auftritt, und im Vergleich zum Basisscan ausgewertet
Radiologische Beurteilung (CT-Scan oder MRT) gemäß RECIST 1.1
Solange der Patient mit Carboplatin und MK-1775 behandelt wird, werden alle 2 Zyklen (42 Tage) radiologische Untersuchungen durchgeführt, bis eine fortschreitende Erkrankung auftritt, und im Vergleich zum Basisscan ausgewertet

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetische Bewertungen (nicht in der zusätzlichen Sicherheits- und Wirksamkeitskohorte)
Zeitfenster: Zyklus 1: Tag 1, 2, 3

Die pharmakokinetische Analyse wird mithilfe der nichtlinearen Mixed-Effect-Modellierung (NONMEM) durchgeführt.

Das pharmakokinetische Profil von MK-1775 wird bei Gabe in Kombination mit Carboplatin in Plasma und Trockenblut an Tag 1,2,3 von Zyklus 1 bestimmt. Die Pharmakokinetik von Carboplatin wird bei Gabe in Kombination mit MK-1775 im Plasma und in Ultrafiltraten am ersten Tag von Zyklus 1 bestimmt.

Anschließend werden Korrelationen zwischen pharmakokinetischen Daten und Toxizität auf ihre Bedeutung analysiert.
Zyklus 1: Tag 1, 2, 3
Pharmakodynamische Bewertungen (nicht in der zusätzlichen Sicherheits- und Wirksamkeitskohorte)
Zeitfenster: Zyklus 1: Tag 1 (Vordosis) und Tag 3 und Zyklus 2: Tag 1

Durch MK-1775 in Kombination mit Carboplatin induzierte pharmakodynamische Veränderungen, gemessen als Veränderungen in pCDC2, werden in Ersatzgewebe (Haut) bestimmt. Hautbiopsien werden am Tag 1 von Zyklus 1 (Vordosis) und am Tag 3 von Zyklus 1 innerhalb von 2 Stunden nach der letzten Einnahme von MK-1775 durchgeführt.

Die Beziehung verschiedener pharmakokinetischer Parameter zu den pharmakodynamischen Endpunkten wird ebenfalls untersucht. Das Ansprechen auf die Krankheit, begleitet vom verfügbaren p53-Signalwegstatus, wird deskriptiv zusammengefasst.
Zyklus 1: Tag 1 (Vordosis) und Tag 3 und Zyklus 2: Tag 1
In der Kohorte mit zusätzlicher Sicherheit und vorläufiger Antitumoraktivität
Zeitfenster: Vom Tag des ersten Behandlungszyklus bis zum Ende der Studie (Progression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt), geschätzt bis zu 24 Monate (geschätzt)
Progressionsfreies Überleben
Vom Tag des ersten Behandlungszyklus bis zum Ende der Studie (Progression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt), geschätzt bis zu 24 Monate (geschätzt)

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Biomarker-Analysen in einer zusätzlichen Sicherheits- und Wirksamkeitskohorte
Zeitfenster: Biopsien werden vor der Behandlung (Ausgangswert), während der Behandlung im Falle eines Ansprechens und zum Zeitpunkt des Fortschreitens entnommen
WGS- und IHC-Färbung zur Bestimmung prädiktiver Biomarker für Resistenz und Reaktion
Biopsien werden vor der Behandlung (Ausgangswert), während der Behandlung im Falle eines Ansprechens und zum Zeitpunkt des Fortschreitens entnommen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

The Netherlands Cancer Institute

Mitarbeiter

Merck Sharp & Dohme LLC

Ermittler

  • Hauptermittler: FL Opdam, MD PhD, The Netherlands Cancer Institute

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2010

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2023

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. April 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Juli 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Juli 2010

Zuerst gepostet (Geschätzt)

19. Juli 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

7. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. August 2023

Zuletzt verifiziert

1. August 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • M10MKO / MK1775-009

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Epithelialer Eierstockkrebs

Klinische Studien zur MK-1775 und Carboplatin

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Gambia

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

Abonnieren