Studio con l'inibitore Wee-1 MK-1775 e il carboplatino per il trattamento del carcinoma ovarico refrattario e resistente mutato p53 (M10MKO)

Criterio di inclusione:

• Prova istologica o citologica di carcinoma ovarico epiteliale e comprovata via mutata di p53 mediante PCR/sequenziamento. Verrà eseguito anche l'IHC.
• Malattia misurabile su una TAC o livelli elevati di antigene tumorale (CA)-125 che possono essere monitorati.
• Le pazienti avevano precedentemente ricevuto la terapia standard a base di platino di prima linea (combinata con paclitaxel) per il carcinoma ovarico epiteliale e hanno mostrato recidiva durante o entro 3 mesi da questo trattamento.
• In grado e disposto a fornire volontariamente il consenso informato scritto.
• In grado e disposto a sottoporsi a prelievo di sangue per farmacocinetica e farmacodinamica.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi che consente un adeguato follow-up della valutazione della tossicità e dell'attività antitumorale.

• Valori di laboratorio di sicurezza minimi accettabili:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L (o 1500/m3).
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109 /L (o 100.000/mm3).
  • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L (o 9,1 g/dl).
  • Funzionalità epatica definita da bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN, ALT e AST ≤ 2,5 x ULN o ALT e AST ≥ 5 x ULN in caso di metastasi epatiche.
  • Funzionalità renale come definita dalla creatinina sierica ≥ 1,5 x ULN o dalla clearance della creatinina ≥ 60 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina ≥ 1,5 x ULN (secondo la formula di Cockcroft-Gault).
• Stato delle prestazioni dell'OMS ≤ 2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Nessuna radio o chemioterapia nelle ultime 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (è consentita la radiazione palliativa limitata per la riduzione del dolore)
• In grado e disposto a ingoiare farmaci per via orale.
• In grado e disposto a ricevere farmaci per via endovenosa.
• Test di gravidanza negativo (urina/siero) per pazienti di sesso femminile in età fertile.

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche.
• - Partecipazione attuale o precedente a uno studio con un composto sperimentale o chemio e/o radioterapia entro 28 giorni dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio. (Le radiazioni palliative limitate per la riduzione del dolore sono consentite solo tra il giorno 8 e il giorno 21 dello studio e sono consentite a un'area limitata per alleviare il dolore.
• Nessuna radioterapia precedente a più del 30% del midollo osseo e il paziente deve essersi ripreso per almeno 3 settimane dalla tossicità ematologica della radioterapia precedente.
• Più di 1 precedente regime di chemioterapia citotossica.
• Precedente trapianto di cellule staminali o midollo osseo.
• Tossicità irrisolte (> grado 1) della precedente chemioterapia, esclusa l'alopecia.
• Ipersensibilità nota ai componenti della terapia in studio di combinazione o ai suoi analoghi.
• Il paziente ha ricevuto farmaci su prescrizione o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 o per inibire o indurre il CYP3A4 che non possono essere interrotti prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Ostruzioni intestinali o disturbi della motilità che possono influenzare negativamente l'assorbimento orale del farmaco.
• Pazienti con alcolismo noto, tossicodipendenza e/o una storia di disturbi psicotici che non sono idonei per un adeguato follow-up.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Donne fertili che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante lo studio.
• Pazienti con malattia infettiva incontrollata o virus dell'immunodeficienza umana nota HIV-1 o HIV-2.
• Pazienti con una storia nota di epatite B o C.
• Malattia neurologica che può rendere un paziente ad aumentato rischio di neurotossicità periferica o centrale.
• Storia clinica suggestiva per la sindrome di Li Fraumeni.