- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT01447901
Durée de l'effet du traitement par Alipogene Tiparvovec, qui a été administré dans d'autres études
Étude prospective, non interventionnelle, non randomisée, en ouvert, chez l'adulte pour évaluer la réponse thérapeutique biologique à long terme à l'alipogène Tiparvovec dans le déficit en lipoprotéine lipase (LPLD) et comparer le métabolisme postprandial du chylomicron après un repas radiomarqué chez des sujets LPLD précédemment traités par Alipogene Tiparvovec (études CT-AMT-011-01 ou -02) à des sujets LPLD non traités (étude PREPARATION-02) et à des volontaires sains
La LPL (lipoprotéine lipase) est une enzyme qui joue un rôle important dans l'élimination des triglycérides (graisses) et la clairance des particules de graisse alimentaire appelées chylomicrons (CM) dans le sang. Chez les patients porteurs d'un gène LPL anormal, l'enzyme ne fonctionne pas (déficit héréditaire total en LPL), ce qui entraîne une forte augmentation de la quantité de triglycérides (graisses) et de chylomicrons dans le sang. Cela augmente le risque d'inflammation du pancréas et entraîne des effets négatifs à long terme sur les vaisseaux sanguins (athérosclérose). Les médicaments actuels et/ou un régime strict et faible en gras ne réduisent pas suffisamment le taux de triglycérides pour prévenir ces affections. Pour résoudre ce problème, la société AMT développe une thérapie génique (AMT-011).
Chez les individus en bonne santé, les particules de graisse sont rapidement éliminées de la circulation après un repas standard. Dans les 3 heures environ, les niveaux les plus élevés de graisse sont atteints et la clairance est obtenue dans les 9 heures suivantes. Chez les sujets LPLD, la clairance des graisses est fortement réduite en conséquence directe du manque de LPL. Au cours de cette étude, un repas standard avec un traceur (3H-palmitate) est donné. Étant donné que le palmitate est incorporé dans les graisses alimentaires, cette étude a permis de surveiller l'apparition de graisses alimentaires nouvellement formées et leur élimination de la circulation, au fil du temps.
L'objectif principal de l'étude est de vérifier si la thérapie génique (AMT 011) est toujours efficace dans le traitement de cette affection. L'apparence systémique et la clairance des nouvelles particules de graisse alimentaire formées après l'ingestion du repas seront déterminées en mesurant le niveau de traceur à différents moments.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Le déficit en lipoprotéine lipase (LPLD) est une maladie héréditaire autosomique récessive rare causée par des mutations de perte de fonction dans le gène de la lipoprotéine lipase (LPL). C'est la cause génétique la plus courante d'hyperchylomicronémie, une condition qui se traduit par des niveaux continus et excessivement élevés de chylomicrons plasmatiques (CM) et une hypertriglycéridémie sévère. La lipoprotéine lipase médie normalement l'hydrolyse des triglycérides (TG) dans les CM et les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et contribue ainsi à la clairance des lipoprotéines riches en TG et à la réduction des TG dans la circulation.
Alipogene tiparvovec (Glybera®) est en cours de développement pour le traitement de la LPLD. En résumé, l'alipogène tiparvovec contient le variant du gène de la lipoprotéine humaine (LPL) LPLS447X dans un vecteur non réplicatif en solution administré dans une série unique d'injections intramusculaires dans les bras/jambes. Le but de l'administration d'alipogène tiparvovec (Glybera®) est fournir une activité LPL et stimuler le métabolisme du CM chez les patients LPLD.
Pour tester l'activité de la LPL chez les sujets précédemment traités avec l'alipogène tiparvovec dans cette étude, les sujets LPLD recevront un repas radiomarqué complété par un traceur marqué, le 3H-palmitate. Étant donné que le palmitate alimentaire est incorporé dans les CM au fur et à mesure de leur formation dans les entérocytes de l'intestin, cela permet de surveiller l'apparition et l'élimination ultérieure des CM nouvellement formés de la circulation au fil du temps, le soi-disant « test postprandial ». Le repas radiomarqué sera fourni sous une forme liquide similaire à un milk-shake. Après l'ingestion du repas radiomarqué, le niveau de radiomarqueur dans la fraction CM à différents moments avant et pendant la phase postprandiale sera mesuré et déterminera ainsi l'apparition et la clairance des CM dans la circulation.
L'objectif principal de l'étude est d'améliorer la compréhension de la durée pendant laquelle l'alipogène tiparvovec peut être efficace dans le traitement de la LPLD. Pour comprendre cela, 3 cohortes de sujets seront étudiées : 1) les sujets atteints de LPLD ayant déjà été traités par l'alipogène tiparvovec ; 2) Sujets atteints de LPLD qui n'ont pas été traités avec l'alipogène tiparvovec ; et 3) les sujets qui n'ont pas de LPLD (volontaires sains). L'état de santé général du sujet sera également surveillé au cours de l'étude clinique, et les éventuels inconvénients liés au test postprandial seront évalués.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Quebec
-
Chicoutimi, Quebec, Canada, G7H 7P2
- ECOGENE-21 Clinical Trial Center
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
- Patients atteints d'un déficit en lipoprotéine lipase (LPLD)
- Volontaires en bonne santé (échantillon communautaire)
La description
Critère d'intégration:
- A fourni un consentement éclairé signé.
- Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans inclus au moment du consentement.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et accepter d'utiliser une forme de contraception efficace et médicalement acceptable, du dépistage à la visite du jour 21.
- Les sujets de la cohorte 1 (cohorte LPLD précédemment traitée) doivent avoir reçu AMT-011 au cours des études CT-AMT-011-01 ou -02, tel que vérifié par le personnel du site.
- Les sujets de la cohorte 2 (cohorte témoin LPLD non traitée)) peuvent avoir terminé l'étude PREPARATION-02 comme vérifié par le personnel du site ou des patients connus avec LPLD génétiquement confirmé.
- Les volontaires de la cohorte 3 (cohorte témoin saine normale) ne doivent pas avoir de LPLD.
- Les sujets doivent être en bonne santé physique générale avec, de l'avis de l'investigateur, aucune autre anomalie cliniquement significative et pertinente des antécédents médicaux, et aucune anomalie lors de l'examen physique et de l'évaluation de routine en laboratoire effectués avant l'étude.
- Doit être capable de communiquer pleinement et efficacement avec le personnel de l'étude.
Critère d'exclusion:
- Sujets féminins qui ont un test de grossesse sérique positif ou qui allaitent.
- Allergie connue à l'un des constituants du repas radiomarqué/agent radiomarqué, ou antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères.
- Maladie cliniquement significative déterminée par l'investigateur (autre que LPLD pour les sujets atteints de LPLD), qui affecterait la participation du sujet à l'étude.
- Volontaires en bonne santé ayant des antécédents ou la présence de troubles neurologiques, hématologiques, psychiatriques, gastro-intestinaux, pulmonaires ou autres connus pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments, y compris les lipides plasmatiques en dehors de la plage normale pour l'âge et le sexe et un indice de masse corporelle (IMC) > 30.
- Tout antécédent actuel ou pertinent de maladie physique ou psychiatrique grave, grave ou instable, tout trouble médical qui pourrait rendre le participant peu susceptible de terminer complètement l'étude, ou toute condition qui présente un risque excessif du fait des médicaments ou des procédures à l'étude.
- Une valeur de laboratoire lors du dépistage en dehors de la plage normale à moins qu'elle ne soit jugée par l'investigateur comme non cliniquement significative après une évaluation appropriée.
- ECG cliniquement significatif lors du dépistage tel que déterminé par l'investigateur.
- Dons de sang (≥1 unité) au cours des 2 mois précédant et suivant l'étude ou autre perte de sang importante.
- Autres raisons non précisées qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, rendent le sujet inapte à l'inscription.
- Toute personne impliquée dans la planification ou la conduite de cette étude. -
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
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Cohorte LPLD précédemment traitée
Les sujets de la cohorte 1 (cohorte LPLD précédemment traitée) doivent avoir reçu l'AMT-011 au cours des études CT-AMT-011-01 ou -02
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Cohorte témoin LPLD non traitée
Les sujets de la cohorte 2 (cohorte témoin LPLD non traitée)) peuvent avoir terminé l'étude PREPARATION-02 ou des patients connus avec LPLD génétiquement confirmé
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Cohorte contrôle sain normal
Les volontaires de la cohorte 3 (cohorte témoin saine normale) ne doivent pas avoir de LPLD
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Composite de pharmacodynamique
Délai: avant la dose, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 heures après la dose
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Niveau maximal, temps jusqu'au pic et aire sous la courbe (AUC) pour le traceur dans le plasma et la fraction chylomicron (CM) pour évaluer le métabolisme des CM nouvellement formés chez les sujets LPLD précédemment traités avec l'alipogène tiparvovec et pour comparer avec les sujets LPLD non traités et des témoins sains.
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avant la dose, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 heures après la dose
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Lipoprotéines riches en triglycérides (TG)
Délai: avant la dose, 0, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 24 heures après la dose
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Les composants de surface et de noyau des lipoprotéines riches en TG (TG, TChol, apoB100 et apoB48) dans le plasma et dans la fraction CM seront mesurés.
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avant la dose, 0, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 24 heures après la dose
|
Glucose
Délai: avant la dose, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 heures après la dose
|
Les niveaux de glucose dans le plasma.
|
avant la dose, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 heures après la dose
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Événements indésirables (EI)
Délai: Jusqu'à 21 jours. Les EI graves seront suivis jusqu'à leur résolution.
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Surveillance de l'état de santé général des sujets et évaluation de l'innocuité de l'ingestion d'un repas radiomarqué contenant du palmitate 3H radiomarqué en examinant l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI).
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Jusqu'à 21 jours. Les EI graves seront suivis jusqu'à leur résolution.
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Essais en laboratoire
Délai: Jusqu'à 21 jours
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Surveillance de l'état de santé général des sujets LPLD précédemment traités par alipogène tiparvovec par rapport aux sujets LPLD non traités et aux volontaires sains grâce à l'examen des résultats de laboratoire (hématologie, chimie clinique et analyse d'urine).
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Jusqu'à 21 jours
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Signes vitaux
Délai: Jusqu'à 21 jours
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Surveiller l'état de santé général des sujets LPLD précédemment traités par alipogène tiparvovec par rapport aux sujets LPLD non traités et aux volontaires sains grâce à l'examen des signes vitaux.
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Jusqu'à 21 jours
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Examen physique
Délai: Jusqu'à 21 jours
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Surveiller l'état de santé général des sujets LPLD précédemment traités par l'alipogène tiparvovec par rapport aux sujets LPLD non traités et aux volontaires sains en examinant les résultats de l'examen physique.
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Jusqu'à 21 jours
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ECG
Délai: Jusqu'à 21 jours
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Surveiller l'état de santé général des sujets LPLD précédemment traités par l'alipogène tiparvovec par rapport aux sujets LPLD non traités et aux volontaires sains en examinant les électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations.
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Jusqu'à 21 jours
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Peptide C
Délai: pré-dose, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 post-dose
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Niveaux de peptide C dans le plasma
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pré-dose, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 post-dose
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Acides gras non estérifiés (NEFA)
Délai: pré-dose, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 post-dose
|
Les niveaux de NEFA dans le plasma seront mesurés
|
pré-dose, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 post-dose
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Daniel Gaudet, MD PhD, ECOGENE-21 Clinical Trial Center
Publications et liens utiles
Publications générales
- Bickerton AS, Roberts R, Fielding BA, Hodson L, Blaak EE, Wagenmakers AJ, Gilbert M, Karpe F, Frayn KN. Preferential uptake of dietary Fatty acids in adipose tissue and muscle in the postprandial period. Diabetes. 2007 Jan;56(1):168-76. doi: 10.2337/db06-0822.
- Black DM, Sprecher DL. Dietary treatment and growth of hyperchylomicronemic children severely restricted in dietary fat. Am J Dis Child. 1993 Jan;147(1):60-2. doi: 10.1001/archpedi.1993.02160250062018.
- Chait A, Brunzell JD. Chylomicronemia syndrome. Adv Intern Med. 1992;37:249-73.
- Fortson MR, Freedman SN, Webster PD 3rd. Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1995 Dec;90(12):2134-9.
- Miles JM, Park YS, Walewicz D, Russell-Lopez C, Windsor S, Isley WL, Coppack SW, Harris WS. Systemic and forearm triglyceride metabolism: fate of lipoprotein lipase-generated glycerol and free fatty acids. Diabetes. 2004 Mar;53(3):521-7. doi: 10.2337/diabetes.53.3.521.
- Normand-Lauziere F, Frisch F, Labbe SM, Bherer P, Gagnon R, Cunnane SC, Carpentier AC. Increased postprandial nonesterified fatty acid appearance and oxidation in type 2 diabetes is not fully established in offspring of diabetic subjects. PLoS One. 2010 Jun 4;5(6):e10956. doi: 10.1371/journal.pone.0010956.
- Rip J, Nierman MC, Ross CJ, Jukema JW, Hayden MR, Kastelein JJ, Stroes ES, Kuivenhoven JA. Lipoprotein lipase S447X: a naturally occurring gain-of-function mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jun;26(6):1236-45. doi: 10.1161/01.ATV.0000219283.10832.43. Epub 2006 Mar 30.
- Rip J, Nierman MC, Sierts JA, Petersen W, Van den Oever K, Van Raalte D, Ross CJ, Hayden MR, Bakker AC, Dijkhuizen P, Hermens WT, Twisk J, Stroes E, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: working toward clinical application. Hum Gene Ther. 2005 Nov;16(11):1276-86. doi: 10.1089/hum.2005.16.1276.
- Ross CJ, Twisk J, Bakker AC, Miao F, Verbart D, Rip J, Godbey T, Dijkhuizen P, Hermens WT, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM, Hayden MR. Correction of feline lipoprotein lipase deficiency with adeno-associated virus serotype 1-mediated gene transfer of the lipoprotein lipase S447X beneficial mutation. Hum Gene Ther. 2006 May;17(5):487-99. doi: 10.1089/hum.2006.17.487.
- Santamarina-Fojo S. The familial chylomicronemia syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998 Sep;27(3):551-67, viii. doi: 10.1016/s0889-8529(05)70025-6.
- Wittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation. 1999 Jun 8;99(22):2901-7. doi: 10.1161/01.cir.99.22.2901.
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
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- CT-AMT-011-04
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