Duración del efecto del tratamiento con Alipogene Tiparvovec, que se administró en otros estudios
Estudio prospectivo, no intervencionista, no aleatorizado, abierto, en adultos para evaluar la respuesta terapéutica biológica a largo plazo a Alipogene Tiparvovec en la deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD) y comparar el metabolismo posprandial de quilomicrones después de una comida radiomarcada en sujetos con LPLD tratados previamente con Alipogene Tiparvovec (estudios CT-AMT-011-01 o -02) a sujetos con LPLD no tratados (estudio PREPARATION-02) y a voluntarios sanos
La LPL (lipoproteína lipasa) es una enzima que desempeña un papel importante en la eliminación de los triglicéridos (grasa) y en la eliminación de las partículas de grasa de la dieta conocidas como quilomicrones (CM) en la sangre. En pacientes que tienen un gen LPL anormal, la enzima no funciona (deficiencia hereditaria total de LPL), lo que resulta en un gran aumento en la cantidad de triglicéridos (grasas) y quilomicrones en la sangre. Esto aumenta el riesgo de inflamación en el páncreas y conduce a efectos negativos a largo plazo para los vasos sanguíneos (aterosclerosis). Los medicamentos actuales y/o una dieta estricta y baja en grasas no reducen suficientemente el nivel de triglicéridos para prevenir estas condiciones. Para solucionar este problema, la empresa AMT está desarrollando una terapia génica (AMT-011).
En individuos sanos normales, las partículas de grasa se eliminan rápidamente de la circulación después de una comida estándar. En aproximadamente 3 horas se alcanzan los niveles más altos de grasa y se logra la eliminación dentro de las siguientes 9 horas. En sujetos LPLD, el aclaramiento de grasa se reduce considerablemente como consecuencia directa de la falta de LPL. Durante este estudio, se administra una comida estándar con un marcador (3H-palmitato). Dado que el palmitato se incorpora a la grasa dietética, este estudio permitió monitorear la aparición de grasa dietética recién formada y la eliminación de estas grasas dietéticas recién formadas de la circulación, a lo largo del tiempo.
El principal objetivo del estudio es comprobar si la terapia génica (AMT 011) sigue siendo eficaz en el tratamiento de esta patología. La apariencia sistémica y la eliminación de partículas de grasa dietética recién formadas después de la ingestión de la comida se determinarán midiendo el nivel del marcador en diferentes momentos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD) es un trastorno hereditario autosómico recesivo raro causado por mutaciones de pérdida de función en el gen de la lipoproteína lipasa (LPL). Es la causa genética más común de hiperquilomicronemia, una condición que resulta en niveles continuos y excesivamente altos de quilomicrones (CM) en plasma e hipertrigliceridemia severa. La lipoproteína lipasa normalmente media la hidrólisis de triglicéridos (TG) en CM y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y, por lo tanto, ayuda en la eliminación de lipoproteínas ricas en TG y en la reducción de TG en la circulación.
Alipogene tiparvovec (Glybera®) está en desarrollo para la terapia de LPLD. En resumen, alipogen tiparvovec contiene la variante del gen de la lipoproteína humana (LPL) LPLS447X en un vector no replicante en solución administrado en una serie única de inyecciones intramusculares en los brazos/piernas. El objetivo de la administración de alipogen tiparvovec (Glybera®) es para proporcionar actividad de LPL y para estimular el metabolismo de CM en pacientes con LPLD.
Para probar la actividad de LPL en sujetos previamente tratados con alipogen tiparvovec en este estudio, a los sujetos LPLD se les dará una comida radiomarcada complementada con un trazador marcado, 3H-palmitato. Dado que el palmitato de la dieta se incorpora a los CM a medida que se forman en los enterocitos del intestino, esto permite controlar la aparición y posterior eliminación de los CM recién formados de la circulación a lo largo del tiempo, la denominada "prueba posprandial". La comida radiomarcada se proporcionará en forma líquida similar a un batido. Después de la ingestión de la comida radiomarcada, se medirá el nivel de radiomarcado en la fracción de CM en diferentes momentos antes y durante la fase posprandial y, por lo tanto, se determinará la aparición y eliminación de CM dentro de la circulación.
El objetivo principal del estudio es aumentar la comprensión de cuánto tiempo el alipógeno tiparvovec puede ser efectivo en el tratamiento de LPLD. Para comprender esto, se estudiarán 3 cohortes de sujetos: 1) Sujetos con LPLD que hayan sido tratados previamente con alipogen tiparvovec; 2) Sujetos con LPLD que no han sido tratados con alipogen tiparvovec; y 3) Sujetos que no tienen LPLD (voluntarios sanos). También se controlará el estado de salud general del sujeto durante el estudio clínico y se evaluarán los posibles inconvenientes asociados a la prueba posprandial.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Quebec
-
Chicoutimi, Quebec, Canadá, G7H 7P2
- ECOGENE-21 Clinical Trial Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
- Pacientes con deficiencia de lipoproteína lipasa (LPLD)
- Voluntarios sanos (muestra comunitaria)
Descripción
Criterios de inclusión:
- Ha proporcionado consentimiento informado firmado.
- Hombre o mujer de 18 a 70 años, inclusive al momento del consentimiento.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y aceptar usar una forma de control de la natalidad eficaz y médicamente aceptable desde la evaluación hasta la visita del día 21.
- Los sujetos de la cohorte 1 (cohorte LPLD previamente tratada) deben haber recibido AMT-011 durante los estudios CT-AMT-011-01 o -02 según lo verificado por el personal del sitio.
- Los sujetos de la cohorte 2 (cohorte de control de LPLD sin tratar) pueden haber completado el estudio PREPARATION-02 según lo verificado por el personal del sitio o pacientes conocidos con LPLD confirmado genéticamente.
- Los voluntarios de la cohorte 3 (cohorte de control saludable normal) no deben tener LPLD.
- Los sujetos deben gozar de buena salud física general sin, en opinión del investigador, otras anomalías clínicamente significativas y relevantes en el historial médico, y sin anomalías en el examen físico y la evaluación de laboratorio de rutina realizada antes del estudio.
- Debe ser capaz de comunicarse total y efectivamente con el personal del estudio.
Criterio de exclusión:
- Sujetos femeninos que tienen una prueba de embarazo en suero positiva o que están amamantando.
- Alergia conocida a cualquiera de los componentes de la comida radiomarcada/agente radiomarcado, o antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves.
- Enfermedad clínicamente significativa determinada por el investigador (que no sea LPLD para aquellos sujetos con LPLD), que afectaría la participación del sujeto en el estudio.
- Voluntarios sanos con antecedentes o presencia de afecciones neurológicas, hematológicas, psiquiátricas, gastrointestinales, pulmonares u otras que se sabe que interfieren con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos, incluidos los lípidos plasmáticos fuera del rango normal para la edad y el sexo y un índice de masa corporal (IMC) >30.
- Cualquier historial actual o anterior relevante de enfermedad física o psiquiátrica grave, severa o inestable, cualquier trastorno médico que pueda hacer que el participante sea poco probable que complete completamente el estudio, o cualquier condición que presente un riesgo indebido por la medicación o los procedimientos del estudio.
- Un valor de laboratorio en la selección fuera del rango normal, a menos que el investigador lo considere clínicamente no significativo después de una evaluación adecuada.
- ECG clínicamente significativo en la selección según lo determine el investigador.
- Donaciones de sangre (≥1 unidad) durante los 2 meses anteriores y posteriores al estudio u otra pérdida significativa de sangre.
- Otras razones no especificadas que, a juicio del investigador o patrocinador, hacen que el sujeto no sea apto para la inscripción.
- Cualquier persona involucrada en la planificación o realización de este estudio. -
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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Cohorte LPLD previamente tratada
Los sujetos de la cohorte 1 (cohorte LPLD previamente tratada) deben haber recibido AMT-011 durante los estudios CT-AMT-011-01 o -02
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Cohorte de control de LPLD sin tratar
Los sujetos de la cohorte 2 (cohorte de control de LPLD sin tratar) pueden haber completado el estudio PREPARATION-02 o pacientes conocidos con LPLD genéticamente confirmado
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Cohorte control sano normal
Los voluntarios en la Cohorte 3 (cohorte de control saludable normal) no deben tener LPLD
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Compuesto de Farmacodinamia
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 horas después de la dosis
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Nivel máximo, tiempo hasta el pico y área bajo la curva (AUC) para el marcador en plasma y fracción de quilomicrones (CM) para evaluar el metabolismo de los CM recién formados en sujetos con LPLD previamente tratados con alipogen tiparvovec y para comparar con sujetos con LPLD no tratados y controles saludables.
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antes de la dosis, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 horas después de la dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG)
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 24 horas después de la dosis
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Se medirán los componentes superficiales y centrales de las lipoproteínas ricas en TG (TG, TChol, apoB100 y apoB48) en plasma y en la fracción CM.
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antes de la dosis, 0, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 24 horas después de la dosis
|
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Glucosa
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 horas después de la dosis
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Los niveles de glucosa en plasma.
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antes de la dosis, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 horas después de la dosis
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Eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Hasta 21 días. Los EA graves serán seguidos hasta su resolución.
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Supervisar el estado general de salud de los sujetos y evaluar la seguridad de la ingestión de una comida radiomarcada que contenga el radiomarcado 3H palmitato a través de la revisión de la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (AA).
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Hasta 21 días. Los EA graves serán seguidos hasta su resolución.
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Pruebas de laboratorio
Periodo de tiempo: Hasta 21 días
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Seguimiento del estado general de salud en sujetos con LPLD tratados previamente con alipogen tiparvovec en comparación con sujetos con LPLD no tratados y voluntarios sanos mediante la revisión de los hallazgos de laboratorio (hematología, química clínica y análisis de orina).
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Hasta 21 días
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Signos vitales
Periodo de tiempo: Hasta 21 días
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Supervisar el estado general de salud en sujetos con LPLD tratados previamente con alipogen tiparvovec en comparación con sujetos con LPLD no tratados y voluntarios sanos mediante la revisión de los signos vitales.
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Hasta 21 días
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Examen físico
Periodo de tiempo: Hasta 21 días
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Supervisar el estado general de salud en sujetos con LPLD tratados previamente con alipogen tiparvovec en comparación con sujetos con LPLD no tratados y voluntarios sanos mediante la revisión de los hallazgos del examen físico.
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Hasta 21 días
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Electrocardiograma
Periodo de tiempo: Hasta 21 días
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Supervisar el estado general de salud en sujetos con LPLD tratados previamente con alipogen tiparvovec en comparación con sujetos con LPLD no tratados y voluntarios sanos mediante la revisión de electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones.
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Hasta 21 días
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Péptido C
Periodo de tiempo: dosis previa, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 dosis posterior
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Niveles de péptido C en plasma
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dosis previa, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 dosis posterior
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Ácidos Grasos No Esterificados (NEFA)
Periodo de tiempo: dosis previa, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 dosis posterior
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Se medirán los niveles de NEFA en plasma
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dosis previa, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 dosis posterior
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Daniel Gaudet, MD PhD, ECOGENE-21 Clinical Trial Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Black DM, Sprecher DL. Dietary treatment and growth of hyperchylomicronemic children severely restricted in dietary fat. Am J Dis Child. 1993 Jan;147(1):60-2. doi: 10.1001/archpedi.1993.02160250062018.
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- Fortson MR, Freedman SN, Webster PD 3rd. Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1995 Dec;90(12):2134-9.
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- Rip J, Nierman MC, Sierts JA, Petersen W, Van den Oever K, Van Raalte D, Ross CJ, Hayden MR, Bakker AC, Dijkhuizen P, Hermens WT, Twisk J, Stroes E, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: working toward clinical application. Hum Gene Ther. 2005 Nov;16(11):1276-86. doi: 10.1089/hum.2005.16.1276.
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- CT-AMT-011-04
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