Alipogene Tiparvovec -hoidon vaikutuksen kesto, jota annettiin muissa tutkimuksissa
Prospektiivinen, ei-interventiivinen, ei-satunnaistettu, avoin, aikuisten tutkimus alipogene tiparvovecin pitkäaikaisen biologisen terapeuttisen vasteen arvioimiseksi lipoproteiinilipaasipuutoksessa (LPLD) ja aterian jälkeisen kylomikroniaineenvaihdunnan vertaaminen radioaktiivisesti LPLD:llä merkityn aterian jälkeen Tiparvovec (tutkimukset CT-AMT-011-01 tai -02) hoitamattomille LPLD-potilaille (tutkimus PREPARATION-02) ja terveille vapaaehtoisille
LPL (lipoproteiinilipaasi) on entsyymi, jolla on tärkeä rooli triglyseridien (rasvan) eliminoinnissa ja ravinnon rasvahiukkasten, jotka tunnetaan kylomikroneina (CM) puhdistumisessa verestä. Potilailla, joilla on epänormaali LPL-geeni, entsyymi ei toimi (täydellinen, perinnöllinen LPL-puutos), mikä johtaa suureen triglyseridien (rasvojen) ja kylomikronien määrän nousuun veressä. Tämä lisää haiman tulehduksen riskiä ja johtaa pitkäaikaisiin negatiivisiin vaikutuksiin verisuoniin (ateroskleroosi). Nykyiset lääkkeet ja/tai tiukka ja vähärasvainen ruokavalio eivät alenna riittävästi triglyseridien tasoa näiden sairauksien ehkäisemiseksi. Tämän ongelman ratkaisemiseksi yritys AMT kehittää geeniterapiaa (AMT-011).
Normaalilla terveellä yksilöllä rasvahiukkaset poistuvat nopeasti verenkierrosta tavallisen aterian jälkeen. Suurin rasvapitoisuus saavutetaan noin 3 tunnin kuluessa ja puhdistuma saavutetaan seuraavien 9 tunnin aikana. LPLD-potilailla rasvan poistuminen vähenee huomattavasti suorana seurauksena LPL:n puutteesta. Tämän tutkimuksen aikana annetaan standardiateria, jossa on merkkiainetta (3H-palmitaatti). Koska palmitaatti on sisällytetty ravintorasvaan, tämä tutkimus mahdollisti vasta muodostuneen ravintorasvan ilmestymisen seurannan ja näiden vasta muodostuneiden ravintorasvojen poistumisen verenkierrosta ajan myötä.
Tutkimuksen päätavoitteena on varmistaa, onko geeniterapia (AMT 011) edelleen tehokas tämän sairauden hoidossa. Uusien muodostuneiden ruokavalion rasvahiukkasten systeeminen esiintyminen ja puhdistuma aterian nauttimisen jälkeen määritetään mittaamalla merkkiaineen taso eri ajankohtina.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Lipoproteiinilipaasipuutos (LPLD) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen perinnöllinen sairaus, joka johtuu lipoproteiinilipaasigeenin (LPL) toiminnan menettämisestä. Se on yleisin geneettinen syy hyperkylomikronemialle, tilalle, joka johtaa jatkuviin ja liian korkeisiin plasman kylomikronien (CM) tasoihin ja vaikeaan hypertriglyseridemiaan. Lipoproteiinilipaasi välittää normaalisti triglyseridien (TG) hydrolyysiä CM:issä ja erittäin pienitiheyksisissä lipoproteiineissa (VLDL) ja auttaa siten TG-rikkaiden lipoproteiinien puhdistumisessa ja TG:iden vähentämisessä verenkierrossa.
Alipogene tiparvovec (Glybera®) on kehitteillä LPLD:n hoitoon. Yhteenvetona voidaan todeta, että alipogene tiparvovec sisältää ihmisen lipoproteiinin (LPL) geenivariantin LPLS447X ei-replikoituvassa vektorissa liuoksessa, joka annetaan kertaluonteisena lihaksensisäisenä injektiona käsivarsissa/jaloissa. Alipogene tiparvovecin (Glybera®) annon tarkoitus on tarjota LPL-aktiivisuutta ja stimuloida CM-aineenvaihduntaa LPLD-potilailla.
LPL:n aktiivisuuden testaamiseksi koehenkilöillä, joita on aiemmin hoidettu alipogeenitiparvovekillä tässä tutkimuksessa, LPLD-potilaille annetaan radioaktiivisesti leimattua ateriaa, jota on täydennetty leimatulla merkkiaineella, 3H-palmitaatilla. Koska ravinnon palmitaatti sisällytetään CM:iin, kun niitä muodostuu suolen enterosyyteissä, tämä mahdollistaa vasta muodostuneiden CM:ien ilmestymisen ja myöhemmän poistumisen verenkierrosta ajan mittaan, niin sanotun "aterianjälkeisen testin". Radioleimattu ateria tarjotaan nestemäisessä muodossa, joka muistuttaa pirtelöä. Radioaktiivisesti leimatun aterian nauttimisen jälkeen mitataan radioaktiivisen leiman taso CM-fraktiossa eri ajankohtina ennen aterian jälkeistä vaihetta ja sen aikana, ja näin määritetään CM:ien esiintyminen ja puhdistuma verenkierrossa.
Tutkimuksen päätavoitteena on lisätä ymmärrystä siitä, kuinka kauan alipogeeni tiparvovec voi olla tehokas LPLD:n hoidossa. Tämän ymmärtämiseksi tutkitaan 3 kohorttia kohorttia: 1) LPLD-potilaat, joita on aiemmin hoidettu alipogene tiparvovecilla; 2) LPLD-potilaat, joita ei ole hoidettu alipogene tiparvovecilla; ja 3) Kohteet, joilla ei ole LPLD:tä (terveet vapaaehtoiset). Kliinisen tutkimuksen aikana seurataan myös koehenkilön yleistä terveydentilaa ja arvioidaan mahdollisia postprandiaalisen testin haittoja.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Quebec
-
Chicoutimi, Quebec, Kanada, G7H 7P2
- ECOGENE-21 Clinical Trial Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
- Lipoproteiinilipaasipuutospotilaat (LPLD).
- Terveet vapaaehtoiset (yhteisönäyte)
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- On antanut allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen.
- Mies tai nainen 18–70-vuotiaat, suostumushetkellä mukaan lukien.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti ja heidän on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 21. päivän käyntiin asti.
- Kohortissa 1 (aiemmin hoidettu LPLD-kohortti) olevien koehenkilöiden on täytynyt saada AMT-011 tutkimusten CT-AMT-011-01 tai -02 aikana, kuten työpaikan henkilökunta on vahvistanut.
- Kohortin 2 (käsittelemätön LPLD-kontrollikohortti) koehenkilöt ovat saattaneet suorittaa tutkimuksen PREPARATION-02, jonka paikannushenkilöstö tai tunnetut potilaat, joilla on geneettisesti vahvistettu LPLD, ovat vahvistaneet.
- Kohortin 3 (normaali terve kontrollikohortti) vapaaehtoisilla ei saa olla LPLD:tä.
- Koehenkilöiden yleinen fyysinen terveys ei saa olla tutkijan mielestä muita kliinisesti merkittäviä ja olennaisia poikkeavuuksia sairaushistoriassa, eikä poikkeavuuksia ennen tutkimusta suoritetussa fyysisessä tarkastuksessa ja rutiinilaboratorioarvioinnissa.
- On kyettävä kommunikoimaan täysin ja tehokkaasti opintohenkilöstön kanssa.
Poissulkemiskriteerit:
- Naishenkilöt, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti tai jotka imettävät.
- Tiedossa oleva allergia jollekin radioaktiivisesti leimatun aterian/radioleimatun aineen ainesosalle tai aiemmin ollut vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita.
- Tutkijan määrittämä kliinisesti merkittävä sairaus (muu kuin LPLD niille potilaille, joilla on LPLD), joka vaikuttaisi potilaan osallistumiseen tutkimukseen.
- Terveet vapaaehtoiset, joilla on ollut neurologisia, hematologisia, psykiatrisia, maha-suolikanavan, keuhkojen tai muita sairauksia tai muita sairauksia, joiden tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä, mukaan lukien plasman lipidit iän ja sukupuolen normaalin alueen ulkopuolella ja painoindeksi (BMI) >30.
- Mikä tahansa nykyinen tai asiaankuuluva aikaisempi vakava, vakava tai epävakaa fyysinen tai psyykkinen sairaus, mikä tahansa lääketieteellinen häiriö, joka saattaa tehdä osallistujan epätodennäköisen suorittamaan tutkimusta loppuun, tai mikä tahansa sairaus, joka aiheuttaa kohtuuttoman riskin tutkimuslääkkeestä tai -toimenpiteistä.
- Laboratorioarvo seulonnassa normaalin alueen ulkopuolella, ellei tutkija katso sitä kliinisesti merkitsemättömäksi asianmukaisen arvioinnin jälkeen.
- Kliinisesti merkittävä EKG seulonnassa tutkijan määrittämänä.
- Verenluovutukset (≥1 yksikkö) tutkimusta edeltävien ja seuraavien 2 kuukauden aikana tai muu merkittävä verenhukka.
- Muut määrittelemättömät syyt, jotka tutkijan tai toimeksiantajan näkemyksen mukaan tekevät koehenkilöstä sopimattoman rekisteröitäväksi.
- Jokainen tämän tutkimuksen suunnitteluun tai suorittamiseen osallistuva henkilö. -
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
aiemmin hoidettu LPLD-kohortti
Kohortissa 1 (aiemmin hoidettu LPLD-kohortti) olevien kohortin on täytynyt saada AMT-011 opintojen CT-AMT-011-01 tai -02 aikana
|
|
käsittelemätön LPLD-kontrollikohortti
Kohortin 2 (hoitamaton LPLD-kontrollikohortti) koehenkilöt ovat saattaneet olla suorittaneet tutkimuksen PREPARATION-02 tai tiedossa potilaita, joilla on geneettisesti vahvistettu LPLD
|
|
normaali terve kontrolli Kohortti
Kohortin 3 (normaali terve kontrollikohortti) vapaaehtoisilla ei saa olla LPLD:tä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Farmakodynamiikan yhdistelmä
Aikaikkuna: ennen annostusta, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
Huipputaso, aika huippuun ja käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) merkkiaineelle plasmassa ja kylomikronifraktiossa (CM) vasta muodostuneiden CM:ien metabolian arvioimiseksi LPLD-potilailla, joita on aiemmin hoidettu alipogeenitiparvovekilla, ja vertailla hoitamattomiin LPLD-potilaisiin ja terveet kontrollit.
|
ennen annostusta, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Triglyseridejä (TG) sisältävät lipoproteiinit
Aikaikkuna: ennen annosta, 0, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
TG-rikkaiden lipoproteiinien (TG, TChol, apoB100 ja apoB48) pinta- ja ydinkomponentit plasmassa ja CM-fraktiossa mitataan.
|
ennen annosta, 0, 1, 2, 3, 4, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
|
Glukoosi
Aikaikkuna: ennen annosta, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
Glukoositasot plasmassa.
|
ennen annosta, 0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 tuntia annoksen jälkeen
|
|
Haittatapahtumat (AE)
Aikaikkuna: Jopa 21 päivää. Vakavia haittavaikutuksia seurataan niiden ratkaisemiseksi.
|
Tarkkaillaan koehenkilöiden yleistä terveydentilaa ja arvioidaan radioaktiivisesti leimatun 3H-palmitaattia sisältävän aterian nauttimisen turvallisuutta arvioimalla haittatapahtumien ilmaantuvuutta ja vakavuutta.
|
Jopa 21 päivää. Vakavia haittavaikutuksia seurataan niiden ratkaisemiseksi.
|
|
Laboratoriokokeita
Aikaikkuna: Jopa 21 päivää
|
Yleisen terveydentilan seuranta LPLD-potilailla, joita on aiemmin hoidettu alipogeenitiparvovekilla, verrattuna hoitamattomiin LPLD-potilaisiin ja terveisiin vapaaehtoisiin tarkastelemalla laboratoriolöydöksiä (hematologia, kliininen kemia ja virtsaanalyysi).
|
Jopa 21 päivää
|
|
Elonmerkit
Aikaikkuna: Jopa 21 päivää
|
Tarkkaile LPLD-potilaiden yleistä terveydentilaa aiemmin alipogeenitiparvovekilla verrattuna hoitamattomiin LPLD-potilaisiin ja terveisiin vapaaehtoisiin elintoimintojen tarkastelun avulla.
|
Jopa 21 päivää
|
|
Lääkärintarkastus
Aikaikkuna: Jopa 21 päivää
|
Tarkkaile LPLD-potilaiden yleistä terveydentilaa aiemmin alipogeenitiparvovekilla verrattuna hoitamattomiin LPLD-potilaisiin ja terveisiin vapaaehtoisiin tarkastelemalla fyysisen tutkimuksen löydöksiä.
|
Jopa 21 päivää
|
|
EKG
Aikaikkuna: Jopa 21 päivää
|
Tarkastellaan LPLD-potilaiden yleistä terveydentilaa, joita on aiemmin hoidettu alipogeenitiparvovekilla, verrattuna hoitamattomiin LPLD-potilaisiin ja terveisiin vapaaehtoisiin 12-kytkentäisten EKG-tutkimusten avulla.
|
Jopa 21 päivää
|
|
C-peptidi
Aikaikkuna: esiannos, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 annoksen jälkeen
|
C-peptidin tasot plasmassa
|
esiannos, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 annoksen jälkeen
|
|
Esteröimättömät rasvahapot (NEFA)
Aikaikkuna: esiannos, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 annoksen jälkeen
|
Plasman NEFA-tasot mitataan
|
esiannos, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 12, 24 annoksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Daniel Gaudet, MD PhD, ECOGENE-21 Clinical Trial Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bickerton AS, Roberts R, Fielding BA, Hodson L, Blaak EE, Wagenmakers AJ, Gilbert M, Karpe F, Frayn KN. Preferential uptake of dietary Fatty acids in adipose tissue and muscle in the postprandial period. Diabetes. 2007 Jan;56(1):168-76. doi: 10.2337/db06-0822.
- Black DM, Sprecher DL. Dietary treatment and growth of hyperchylomicronemic children severely restricted in dietary fat. Am J Dis Child. 1993 Jan;147(1):60-2. doi: 10.1001/archpedi.1993.02160250062018.
- Chait A, Brunzell JD. Chylomicronemia syndrome. Adv Intern Med. 1992;37:249-73.
- Fortson MR, Freedman SN, Webster PD 3rd. Clinical assessment of hyperlipidemic pancreatitis. Am J Gastroenterol. 1995 Dec;90(12):2134-9.
- Miles JM, Park YS, Walewicz D, Russell-Lopez C, Windsor S, Isley WL, Coppack SW, Harris WS. Systemic and forearm triglyceride metabolism: fate of lipoprotein lipase-generated glycerol and free fatty acids. Diabetes. 2004 Mar;53(3):521-7. doi: 10.2337/diabetes.53.3.521.
- Normand-Lauziere F, Frisch F, Labbe SM, Bherer P, Gagnon R, Cunnane SC, Carpentier AC. Increased postprandial nonesterified fatty acid appearance and oxidation in type 2 diabetes is not fully established in offspring of diabetic subjects. PLoS One. 2010 Jun 4;5(6):e10956. doi: 10.1371/journal.pone.0010956.
- Rip J, Nierman MC, Ross CJ, Jukema JW, Hayden MR, Kastelein JJ, Stroes ES, Kuivenhoven JA. Lipoprotein lipase S447X: a naturally occurring gain-of-function mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jun;26(6):1236-45. doi: 10.1161/01.ATV.0000219283.10832.43. Epub 2006 Mar 30.
- Rip J, Nierman MC, Sierts JA, Petersen W, Van den Oever K, Van Raalte D, Ross CJ, Hayden MR, Bakker AC, Dijkhuizen P, Hermens WT, Twisk J, Stroes E, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM. Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: working toward clinical application. Hum Gene Ther. 2005 Nov;16(11):1276-86. doi: 10.1089/hum.2005.16.1276.
- Ross CJ, Twisk J, Bakker AC, Miao F, Verbart D, Rip J, Godbey T, Dijkhuizen P, Hermens WT, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA, Meulenberg JM, Hayden MR. Correction of feline lipoprotein lipase deficiency with adeno-associated virus serotype 1-mediated gene transfer of the lipoprotein lipase S447X beneficial mutation. Hum Gene Ther. 2006 May;17(5):487-99. doi: 10.1089/hum.2006.17.487.
- Santamarina-Fojo S. The familial chylomicronemia syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998 Sep;27(3):551-67, viii. doi: 10.1016/s0889-8529(05)70025-6.
- Wittrup HH, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. A meta-analysis. Circulation. 1999 Jun 8;99(22):2901-7. doi: 10.1161/01.cir.99.22.2901.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (ARVIO)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CT-AMT-011-04
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Hyperlipoproteinemia tyyppi I
-
Ain Shams Maternity HospitalRekrytointiHuono vaste ovulaation induktioon Poseidon Type IVEgypti
-
Freeman-Sheldon Research Group, Inc.LopetettuKraniofacial poikkeavuudet | Arthrogryposis | Freeman-Sheldonin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2A | Viheltävä kasvojen oireyhtymä | Kraniocarpotarsaalinen dysplasia | Kraniocarpotarsaalinen dystrofia | Freeman-Sheldonin oireyhtymän variantti | Sheldon-Hallin oireyhtymä | Arthrogryposis Distal Type 2B | Gordonin... ja muut ehdotYhdysvallat
-
Instituto BernabeuValmisAlhainen munasarjareservi | Huono vaste ovulaation induktioon | Huono vaste ovulaation induktioon Poseidon Type IVEspanja
-
Sohag Universitysohag university hospitalRekrytointiSääriluun tasangon murtumat Schatzker Type IIEgypti
-
The Second Hospital of QinhuangdaoValmisOikean säteittäispään suljettu Frykman Type II -murtuma
-
Dufresne, Craig, MD, PCRekrytointiFreeman-Sheldonin oireyhtymä | Viheltävä kasvojen oireyhtymä | Freeman-Sheldonin oireyhtymän variantti | Sheldon-Hallin oireyhtymä | Gordonin syndrooma | Arthrogryposis Distal Type 3 | Arthrogryposis Distal Type 1 | Freeman-Burianin oireyhtymäYhdysvallat
-
Cairo UniversityTuntematon
-
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization...H. Lundbeck A/SValmisKaksisuuntainen mieliala IYhdysvallat, Ranska, Romania, Puola, Kanada, Unkari, Japani, Korean tasavalta, Malesia, Taiwan
-
Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization...H. Lundbeck A/SValmisKaksisuuntainen mielialahäiriö IYhdysvallat, Taiwan, Romania, Korean tasavalta, Japani, Puola, Kanada