KD019 et trastuzumab chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage, de la jonction gastro-œsophagienne et de l'estomac

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

• Diagnostic pathologiquement confirmé d'adénocarcinome de l'estomac, de la GEJ ou de l'œsophage (la confirmation centrale n'est pas requise). La tumeur primaire ou la lésion métastatique doit être HER2+ documentée comme amplification du gène HER2 par FISH comme positive (rapport HER2:CEP17 ≥2,0) ou IHC 3+.
• Adénocarcinome métastatique ou non résécable de l'estomac, de la GEJ ou de l'œsophage dont la réponse est évaluable ou mesurable selon les critères RECIST 1.1, définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec les techniques conventionnelles ou > 10 mm avec la tomodensitométrie (TDM) en spirale.
• Sujets adultes de plus de 18 ans
• Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant postopératoire avec une fluoropyrimidine en monothérapie et une radiothérapie sont éligibles.
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) de 0 ou 1.
• Fonctions adéquates des organes et de la moelle osseuse définies comme suit :

oNumération absolue des neutrophiles > 1 500 cellules/ul

• Plaquettes > 100 000/ul
• Hémoglobine > 9,0 g/dl
• INR < ou égal à 1,5 ou INR < ou égal à 3 si le patient est sous warfarine
• Créatinine sérique < ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée (CRCL) > ou égale à 60 ml/min
• Électrolytes sériques dans la plage normale (selon la norme de l'établissement) lors du dépistage.
• Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < ou égales à 3 fois la LSN

• Albumine > ou égale à 3g/dL

  • Aucun antécédent d'autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome traité ou d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
  • Aucun problème médical coexistant d'une gravité suffisante pour limiter l'observance de l'étude
  • Capacité à comprendre et à signer un document écrit de consentement éclairé. Le patient doit avoir la volonté et la capacité de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
  • Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude (les tests d'urine positifs doivent être confirmés par un test sérique).
  • Les sujets féminins en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (taux d'échec < 1 % par an) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant six mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes contraceptives très efficaces comprennent les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains DIU, l'abstinence sexuelle ou la vasectomie pour les hommes.

Critère d'exclusion:

• Chimiothérapie de traitement antérieure ou thérapie dirigée par HER2 pour la chimiothérapie gastrique métastatique, GEJ ou adénocarcinome œsophagien.
• Traitement périopératoire antérieur avec un régime contenant du platine.
• Angine secondaire à un traitement par fluoropyrimidine en situation adjuvante
• Chirurgie, radiothérapie ou procédure d'ablation de la lésion dans le seul domaine de la maladie mesurable/évaluable.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose de KD019
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FE) < 50 % au départ, telle que mesurée par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).
• Traitement par immunosuppresseurs chroniques (par ex. cyclosporine après transplantation)
• Infection active actuelle connue par les virus du VIH, de l'hépatite B ou C
• Maladie systémique non contrôlée

• Les métastases cérébrales qui sont :

  • Non traité ou
  • Progressif ou
  • Avoir eu besoin de tout type de thérapie (y compris la radiothérapie, la chirurgie, les stéroïdes ou la thérapie anticonvulsivante) pour contrôler les symptômes des métastases cérébrales dans les 60 jours précédant le premier traitement à l'étude
  • Leptoméningée
  • Hémorragique
• Le sujet présente des signes de fibrose pulmonaire idiopathique préexistante au scanner au départ
• Antécédents d'une tumeur maligne primaire secondaire invasive diagnostiquée au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un carcinome de l'endomètre ou du col de l'utérus de stade I correctement traité, d'un carcinome de la prostate traité chirurgicalement ou d'un cancer de la peau non mélanique.
• Aucun autre agent antinéoplasique non protocolaire ne sera autorisé au cours de cette étude
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Femmes enceintes ou allaitantes.

• Le sujet présente l'un des critères ECG suivants :

  • Intervalle QT corrigé (QTc) de > 0,47 seconde
  • Découverte d'un bloc de branche gauche ou d'un bloc de faisceau droit
• Bradycardie définie comme une fréquence cardiaque <50 battements par minute (bpm)
• Présence d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur automatique implantable (DCI)
• Antécédents d'arythmies ventriculaires soutenues (les sujets ayant des antécédents d'arythmies auriculaires doivent être discutés avec le promoteur avant l'entrée dans l'étude)
• Antécédents familiaux de syndrome du QT long congénital ou de mort subite inexpliquée.
• Dysfonctionnement pulmonaire modéré ou sévère

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, notamment :

  • Une angine instable
  • Antécédents d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant le premier traitement à l'étude
  • Antécédents d'ICC symptomatique (grade >3 selon le NCI CTCAE ou classe >II selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) ou arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique
  • Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 malgré un traitement médical maximal.

• Le sujet nécessite un traitement avec des médicaments connus pour être associés à des torsades de pointes ou à un allongement significatif de l'intervalle QT.

  • Les patients seront éligibles pour l'étude s'ils interrompent l'un des médicaments répertoriés dans la semaine précédant l'enregistrement et l'inscription à l'étude.
  • Un régime stable d'antidépresseurs de la classe des ISRS est autorisé (les ISRS courants comprennent l'oxalate d'escitalopram, le citalopram, la fluvoxamine, la paroxétine, la sertraline et la fluoxétine)
• L'utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) n'est pas autorisée.
• Le sujet a un taux sérique de potassium ou de magnésium en dehors de la plage normale malgré la réplétion.
• A une maladie du tractus gastro-intestinal entraînant une incapacité à prendre ou à absorber des médicaments par voie orale.
• L'inclusion ou l'exclusion de patients prenant d'autres médicaments, ou de troubles médicaux ou psychiatriques aigus/chroniques graves ou d'anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude sera au jugement de l'investigateur de l'étude.
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée.