KD019 e Trastuzumabe em Pacientes com Câncer de Esôfago, Junção Gastroesofágica e Estômago

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

• Diagnóstico confirmado patologicamente de adenocarcinoma de estômago, GEJ ou esôfago (não é necessária confirmação central). Tumor primário ou lesão metastática deve ser HER2+ documentado como amplificação do gene HER2 por FISH como positivo (relação HER2:CEP17 de ≥2,0) ou IHC 3+.
• Adenocarcinoma metastático ou irressecável do estômago, GEJ ou esôfago que é avaliável ou mensurável para resposta de acordo com os critérios RECIST 1.1, definido como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >20 mm com técnicas convencionais ou >10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.
• Indivíduos adultos com mais de 18 anos de idade
• Os pacientes que receberam terapia adjuvante pós-operatória com fluoropirimidina como agente único e radiação são elegíveis.
• Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 ou 1.
• Funções adequadas dos órgãos e da medula óssea definidas da seguinte forma:

oContagem absoluta de neutrófilos >1.500 células/ul

• Plaquetas >100.000/ul
• Hemoglobina >9,0g/dl
• INR < ou igual a 1,5 ou INR < ou igual a 3 se o paciente estiver em uso de varfarina
• Creatinina sérica < ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina calculada (CRCL) > ou igual a 60ml/min
• Eletrólitos séricos dentro da faixa normal (por padrão da instituição) durante a triagem.
• Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < ou igual a 3 vezes LSN

• Albumina > ou igual a 3g/dL

  • Sem história de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto câncer de pele não melanoma tratado ou câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero
  • Sem problemas médicos coexistentes de gravidade suficiente para limitar a adesão ao estudo
  • Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito. O paciente deve ter vontade e capacidade de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro negativo antes da entrada no estudo (testes de urina positivos devem ser confirmados por teste de soro).
  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha <1% ao ano) durante o tratamento do estudo e por seis meses após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos de controle de natalidade altamente eficazes incluem implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns DIUs, abstinência sexual ou vasectomia para homens.

Critério de exclusão:

• Quimioterapia de tratamento anterior ou terapia dirigida por HER2 para quimioterapia metastática gástrica, GEJ ou adenocarcinoma esofágico.
• Terapia perioperatória prévia com regime contendo platina.
• Angina secundária à terapia com fluoropirimidina no cenário adjuvante
• Cirurgia, radioterapia ou procedimento ablativo de lesão para a única área mensurável/avaliável da doença.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose de KD019
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (EF) <50% na linha de base, medida por aquisição multi-gated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
• O tratamento com imunossupressores crónicos (por ex. ciclosporina após transplante)
• Infecção ativa conhecida atual com vírus HIV, hepatite B ou C
• Doença sistêmica descontrolada

• Metástases cerebrais que são:

  • Não tratado ou
  • progressiva ou
  • Necessitaram de qualquer tipo de terapia (incluindo radiação, cirurgia, esteróides ou terapia anticonvulsivante) para controlar os sintomas de metástases cerebrais dentro de 60 dias antes do primeiro tratamento do estudo
  • Leptomeníngea
  • hemorrágico
• O sujeito tem evidências de fibrose pulmonar idiopática pré-existente na tomografia computadorizada no início do estudo
• História de malignidade primária secundária invasiva diagnosticada nos últimos 3 anos, exceto para carcinoma endometrial ou cervical em estágio I adequadamente tratado, carcinoma de próstata tratado cirurgicamente ou câncer de pele não melanoma.
• Nenhum outro agente antineoplásico não protocolado será permitido durante este estudo
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Mulheres grávidas ou lactantes.

• O sujeito tem qualquer um dos seguintes critérios de EKG:

  • Intervalo QT corrigido (QTc) de >0,47 segundos
  • Achado de bloqueio de ramo esquerdo ou bloqueio de ramo direito
• Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto (bpm)
• Presença de marca-passo ou cardioversor desfibrilador implantável (CDI)
• Histórico de arritmias ventriculares sustentadas (indivíduos com histórico de arritmias atriais devem ser discutidos com o patrocinador antes de entrar no estudo)
• História familiar de síndrome do QT longo congênito ou morte súbita inexplicável.
• Disfunção pulmonar moderada ou grave

• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

  • angina instável
  • História de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo
  • História de ICC sintomática (grau >3 pelo NCI CTCAE ou Classe >II pelos critérios da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca grave que requer tratamento, com exceção de fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
  • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 apesar da terapia médica máxima.

• O sujeito requer tratamento com medicamentos conhecidos por estarem associados a torsades de pointes ou prolongamento significativo do intervalo QT.

  • Os pacientes serão elegíveis para o estudo se interromperem qualquer medicamento listado uma semana antes do registro e inscrição no estudo.
  • Regime estável de antidepressivos da classe ISRS é permitido (ISRS comuns incluem oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• O uso de drogas antiepilépticas indutoras de enzimas do citocromo P450 (como fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital) não é permitido.
• O indivíduo tem um nível sérico de potássio ou magnésio fora da faixa normal, apesar da repleção.
• Tem doença do trato gastrointestinal resultando em incapacidade de tomar ou absorver medicação oral.
• A inclusão ou exclusão de pacientes em uso de outros medicamentos, ou condições médicas ou psiquiátricas agudas/crônicas graves ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo, ficará a critério do o investigador do estudo.
• O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.