KD019 y trastuzumab en pacientes con cáncer de esófago, unión gastroesofágica y estómago

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

• Diagnóstico patológicamente confirmado de adenocarcinoma de estómago, UGE o esófago (no se requiere confirmación central). El tumor primario o la lesión metastásica debe ser HER2+ documentado como amplificación del gen HER2 por FISH como positivo (proporción HER2:CEP17 de ≥2.0) o IHC 3+.
• Adenocarcinoma de estómago, unión gastroesofágica o esófago metastásico o irresecable que es evaluable o cuya respuesta se puede medir según los criterios RECIST 1.1, definido como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >20 mm con técnicas convencionales o >10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral.
• Sujetos adultos mayores de 18 años
• Los pacientes que recibieron terapia adyuvante posoperatoria con una fluoropirimidina de agente único y radiación son elegibles.
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 o 1.
• Funciones adecuadas de órganos y médula ósea definidas como sigue:

oRecuento absoluto de neutrófilos >1500 células/ul

• Plaquetas >100.000/ul
• Hemoglobina > 9,0 g/dl
• INR < o igual a 1,5 o INR < o igual a 3 si el paciente está tomando warfarina
• Creatinina sérica < o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado (CRCL) > o igual a 60 ml/min
• Electrolitos séricos dentro del rango normal (según el estándar de la institución) durante la selección.
• Bilirrubina total menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < o igual a 3 veces el ULN

• Albúmina > o igual a 3g/dL

  • Sin antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma tratado o cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ del cuello uterino
  • Sin problemas médicos coexistentes de suficiente gravedad para limitar el cumplimiento del estudio
  • Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El paciente debe tener la voluntad y la capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio (las pruebas de orina positivas deben confirmarse mediante una prueba de suero).
  • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo (<1 % por año de tasa de fracaso) durante la duración del tratamiento del estudio y durante los seis meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIU, abstinencia sexual o vasectomía para hombres.

Criterio de exclusión:

• Quimioterapia de tratamiento previo o terapia dirigida a HER2 para la quimioterapia de adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o esofágica metastásico.
• Terapia perioperatoria previa con un régimen que contenga platino.
• Angina secundaria a la terapia con fluoropirimidina en el entorno adyuvante
• Cirugía, radioterapia o procedimiento de ablación de lesiones en la única área de enfermedad medible/evaluable.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de KD019
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FE) <50 % al inicio, según lo medido por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
• Tratamiento con inmunosupresores crónicos (p. ciclosporina después del trasplante)
• Infección activa conocida actual por el VIH, los virus de la hepatitis B o C
• Enfermedad sistémica no controlada

• Metástasis cerebrales que son:

  • sin tratar o
  • progresivo o
  • Haber requerido cualquier tipo de terapia (incluyendo radiación, cirugía, esteroides o terapia anticonvulsiva) para controlar los síntomas de metástasis cerebrales dentro de los 60 días anteriores al primer tratamiento del estudio.
  • leptomeníngeo
  • Hemorrágico
• El sujeto tiene evidencia de fibrosis pulmonar idiopática preexistente en la tomografía computarizada al inicio
• Antecedentes de una neoplasia maligna primaria secundaria invasiva diagnosticada en los 3 años anteriores, excepto carcinoma de cuello uterino o de endometrio en estadio I tratado adecuadamente, carcinoma de próstata tratado quirúrgicamente o cáncer de piel no melanoma.
• No se permitirán otros agentes antineoplásicos fuera del protocolo durante este estudio.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Mujeres embarazadas o lactantes.

• El sujeto tiene cualquiera de los siguientes criterios de EKG:

  • Intervalo QT corregido (QTc) de >0,47 segundos
  • Hallazgo de un bloqueo de rama izquierda o bloqueo de haz derecho
• Bradicardia definida como una frecuencia cardíaca de <50 latidos por minuto (lpm)
• Presencia de marcapasos o desfibrilador cardioversor implantable (DCI)
• Historial de arritmias ventriculares sostenidas (los sujetos con antecedentes de arritmias auriculares deben discutirse con el patrocinador antes de ingresar al estudio)
• Antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito o muerte súbita inexplicable.
• Disfunción pulmonar moderada o grave

• Historial de disfunción cardíaca clínicamente significativa que incluye:

  • angina inestable
  • Antecedentes de infarto de miocardio (IM) en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio
  • Antecedentes de CHF sintomática (grado >3 según NCI CTCAE o clase >II según los criterios de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca grave que requiere tratamiento, con la excepción de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
  • Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 a pesar de la terapia médica máxima.

• El sujeto requiere tratamiento con medicamentos que se sabe que están asociados con torsades de pointes o prolongación significativa del intervalo QT.

  • Los pacientes serán elegibles para el estudio si descontinúan cualquiera de los medicamentos enumerados en una semana antes del registro y la inscripción en el estudio.
  • Se permite un régimen estable de antidepresivos de la clase ISRS (los ISRS comunes incluyen oxalato de escitalopram, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina y fluoxetina)
• No se permite el uso de fármacos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 (como fenitoína, carbamazepina o fenobarbital).
• El sujeto tiene un nivel de potasio o magnesio en suero fuera del rango normal a pesar de la reposición.
• Tiene una enfermedad del tracto gastrointestinal que le impide tomar o absorber medicamentos orales.
• La inclusión o exclusión de pacientes que toman otros medicamentos, o condiciones médicas o psiquiátricas agudas/crónicas graves o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio, quedará a criterio del el investigador del estudio.
• El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.