KD019 e Trastuzumab in pazienti con carcinoma dell'esofago, della giunzione gastroesofagea e dello stomaco

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

• Diagnosi patologicamente confermata di adenocarcinoma dello stomaco, GEJ o esofago (non è richiesta la conferma centrale). Il tumore primario o la lesione metastatica devono essere HER2+ documentati come amplificazione del gene HER2 mediante FISH come positivi (rapporto HER2:CEP17 ≥2,0) o IHC 3+.
• Adenocarcinoma metastatico o non resecabile dello stomaco, GEJ o esofago che è valutabile o misurabile per la risposta secondo i criteri RECIST 1.1, definito come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >20 mm con tecniche convenzionali o come >10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• Soggetti adulti di età superiore ai 18 anni
• Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto terapia adiuvante postoperatoria con un singolo agente fluoropirimidina e radiazioni.
• Performance status ECOG (Eastern cooperative oncology group) pari a 0 o 1.
• Adeguate funzioni degli organi e del midollo osseo definite come segue:

oConta assoluta dei neutrofili >1.500 cellule/ul

• Piastrine >100.000/ul
• Emoglobina >9,0 g/dl
• INR < o uguale a 1,5 o INR < o uguale a 3 se il paziente è in warfarin
• Creatinina sierica < o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata (CRCL) > o uguale a 60 ml/min
• Elettroliti sierici entro il range normale (secondo lo standard dell'istituto) durante lo screening.
• Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < o uguale a 3 volte ULN

• Albumina > o uguale a 3g/dL

  • Nessuna storia di un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma trattato o del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice
  • Nessun problema medico coesistente di gravità sufficiente a limitare la compliance allo studio
  • Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto. Il paziente deve avere la volontà e la capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
  • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio (i test delle urine positivi devono essere confermati dal test del siero).
  • I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (<1% all'anno di tasso di fallimento) per la durata del trattamento in studio e per sei mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Metodi di controllo delle nascite altamente efficaci includono impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni IUD, astinenza sessuale o vasectomia per i maschi.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento chemioterapico o terapia diretta contro HER2 per chemioterapia metastatica gastrica, GEJ o adenocarcinoma esofageo.
• Precedente terapia perioperatoria con un regime contenente platino.
• Angina secondaria alla terapia con fluoropirimidina nel setting adiuvante
• Chirurgia, radioterapia o procedura ablativa della lesione nell'unica area di malattia misurabile/valutabile.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose di KD019
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (EF) <50% al basale, misurata mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
• Trattamento con immunosoppressori cronici (ad es. ciclosporina dopo il trapianto)
• Infezione attiva nota corrente con HIV, virus dell'epatite B o C
• Malattia sistemica incontrollata

• Metastasi cerebrali che sono:

  • Non trattato o
  • progressivo o
  • Hanno richiesto qualsiasi tipo di terapia (incluse radiazioni, chirurgia, steroidi o terapia anticonvulsivante) per controllare i sintomi delle metastasi cerebrali entro 60 giorni prima del primo trattamento in studio
  • Leptomeningeo
  • Emorragico
• Il soggetto ha evidenza di fibrosi polmonare idiopatica preesistente alla TAC al basale
• - Storia di un tumore maligno primario secondario invasivo diagnosticato nei 3 anni precedenti, ad eccezione del carcinoma dell'endometrio o del collo dell'utero in stadio I opportunamente trattato, carcinoma della prostata trattato chirurgicamente o carcinoma della pelle non melanoma.
• Durante questo studio non saranno consentiti altri agenti antineoplastici non protocollari
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Donne in gravidanza o in allattamento.

• Il soggetto presenta uno dei seguenti criteri ECG:

  • Intervallo QT corretto (QTc) di >0,47 secondi
  • Individuazione di un blocco di branca sinistra o di un blocco di branca destra
• Bradicardia definita come una frequenza cardiaca di <50 battiti al minuto (bpm)
• Presenza di pacemaker o defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD)
• Storia di aritmie ventricolari sostenute (i soggetti con una storia di aritmie atriali devono essere discussi con lo sponsor prima dell'ingresso nello studio)
• Storia familiare di sindrome del QT lungo congenita o morte improvvisa inspiegabile.
• Disfunzione polmonare moderata o grave

• Anamnesi di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

  • Angina instabile
  • Storia di infarto del miocardio (IM) nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio
  • Anamnesi di CHF sintomatico (grado >3 secondo i criteri NCI CTCAE o Classe >II secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca che richiede trattamento, ad eccezione della fibrillazione atriale e della tachicardia parossistica sopraventricolare
  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 nonostante la massima terapia medica.

• Il soggetto richiede un trattamento con farmaci noti per essere associati a torsioni di punta o a un significativo prolungamento dell'intervallo QT.

  • I pazienti saranno idonei per lo studio se interrompono i farmaci elencati in una settimana prima della registrazione e dell'arruolamento nello studio.
  • È consentito un regime stabile di antidepressivi della classe SSRI (gli SSRI comuni includono escitalopram ossalato, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e fluoxetina)
• Non è consentito l'uso di farmaci antiepilettici induttori dell'enzima citocromo P450 (come fenitoina, carbamazepina o fenobarbital).
• Il soggetto ha un livello sierico di potassio o magnesio al di fuori del range normale nonostante la sazietà.
• Ha una malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assumere o assorbire farmaci per via orale.
• L'inclusione o l'esclusione di pazienti che assumono altri farmaci, o gravi condizioni mediche o psichiatriche acute/croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio sarà a giudizio di il ricercatore dello studio.
• - Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.