KD019 a trastuzumab u pacientů s rakovinou jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie:

• Patologicky potvrzená diagnóza adenokarcinomu žaludku, GEJ nebo jícnu (centrální potvrzení není vyžadováno). Primární nádor nebo metastatická léze musí být HER2+ dokumentovaná jako amplifikace genu HER2 pomocí FISH jako pozitivní (poměr HER2:CEP17 ≥2,0) nebo IHC 3+.
• Metastatický nebo neresekabilní adenokarcinom žaludku, GEJ nebo jícnu, který je hodnotitelný nebo jehož odpověď je měřitelná podle kritérií RECIST 1.1, definovaná jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >20 mm s konvenčními technikami nebo jako >10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Dospělé subjekty starší 18 let
• Vhodné jsou pacientky, které podstoupily pooperační adjuvantní terapii fluoropyrimidinem a ozařováním.
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1.
• Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně definované takto:

oAbsolutní počet neutrofilů >1500 buněk/ul

• Krevní destičky >100 000/ul
• Hemoglobin > 9,0 g/dl
• INR < nebo rovno 1,5 nebo INR < nebo rovné 3, pokud pacient užívá warfarin
• Sérový kreatinin < nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtené clearance kreatininu (CRCL) > nebo rovný 60 ml/min
• Elektrolyty v séru jsou během screeningu v normálním rozmezí (standard podle instituce).
• Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < nebo rovno 3násobku ULN

• Albumin > nebo rovný 3 g/dl

  • Žádná anamnéza jiného zhoubného nádoru za posledních 5 let, kromě léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku
  • Žádné souběžné zdravotní problémy dostatečně závažné k omezení souladu se studií
  • Schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej. Pacient musí mít ochotu a schopnost dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní postupy.
  • Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru (pozitivní testy moči musí být potvrzeny testem v séru).
  • Subjekty ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (<1% míra selhání za rok) po dobu trvání studijní léčby a po dobu šesti měsíců po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody kontroly porodnosti patří implantáty, injekční aplikace, kombinovaná perorální antikoncepce, některá IUD, sexuální abstinence nebo vasektomie u mužů.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčebná chemoterapie nebo terapie zaměřená na HER2 pro metastazující chemoterapii žaludku, GEJ nebo adenokarcinomu jícnu.
• Předchozí perioperační léčba režimem obsahujícím platinu.
• Angina sekundární po léčbě fluoropyrimidiny v adjuvantní léčbě
• Chirurgie, radioterapie nebo procedura ablace lézí do jediné oblasti měřitelného/hodnotitelného onemocnění.
• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou KD019
• Ejekční frakce levé komory (EF) < 50 % na začátku, měřeno skenem s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
• Léčba chronickými imunosupresivy (např. cyklosporin po transplantaci)
• Současná známá aktivní infekce viry HIV, hepatitidy B nebo C
• Nekontrolované systémové onemocnění

• Mozkové metastázy, které jsou:

  • Neléčená popř
  • Progresivní resp
  • Požadovali jakýkoli typ terapie (včetně ozařování, chirurgického zákroku, steroidní nebo antikonvulzivní terapie) ke kontrole příznaků z mozkových metastáz během 60 dnů před první léčbou ve studii
  • Leptomeningeální
  • Hemoragické
• Subjekt má známky preexistující idiopatické plicní fibrózy na CT skenu na začátku
• Anamnéza invazivní sekundární primární malignity diagnostikované během předchozích 3 let, s výjimkou vhodně léčeného karcinomu endometria nebo děložního hrdla stadia I, karcinomu prostaty léčeného chirurgicky nebo nemelanomového karcinomu kůže.
• Během této studie nebudou povolena žádná jiná neprotokolová antineoplastická činidla
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.

• Subjekt má kterékoli z následujících kritérií EKG:

  • Opravený interval QT (QTc) >0,47 sekundy
  • Nalezení levého svazkového bloku nebo pravého svazkového bloku
• Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence < 50 tepů za minutu (bpm)
• Přítomnost kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru defibrilátoru (ICD)
• Setrvalé ventrikulární arytmie v anamnéze (subjekty s anamnézou síňových arytmií by měly být prodiskutovány se zadavatelem před vstupem do studie)
• Rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt.
• Středně těžká nebo těžká plicní dysfunkce

• Anamnéza klinicky významné srdeční dysfunkce včetně:

  • Nestabilní angina pectoris
  • Infarkt myokardu (IM) v anamnéze během 6 měsíců před první léčbou ve studii
  • Symptomatické CHF v anamnéze (stupeň >3 podle NCI CTCAE nebo třída >II podle kritérií New York Heart Association (NYHA) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 160 a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 navzdory maximální lékařské terapii.

• Subjekt vyžaduje léčbu léky, o kterých je známo, že jsou spojeny s torsades de pointes nebo významným prodloužením QT intervalu.

  • Pacienti budou způsobilí pro studii, pokud přeruší jakoukoli medikaci uvedenou v seznamu jeden týden před registrací a zařazením do studie.
  • Je povolen stabilní režim antidepresiv třídy SSRI (běžná SSRI zahrnují escitalopram oxalát, citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin a fluoxetin)
• Použití antiepileptik indukujících enzym cytochrom P450 (jako je fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital) není povoleno.
• Subjekt má hladinu draslíku nebo hořčíku v séru mimo normální rozmezí navzdory doplňování.
• Má onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat nebo absorbovat perorální léky.
• Zařazení nebo vyloučení pacientů užívajících jiné léky nebo závažné akutní/chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie, bude na posouzení řešitel studie.
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.