KD019 und Trastuzumab bei Patienten mit Speiseröhren-, gastroösophagealem Übergangs- und Magenkrebs

Einschlusskriterien:

Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

• Pathologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Magens, des Magen-Darm-Trakts oder der Speiseröhre (keine zentrale Bestätigung erforderlich). Primärtumor oder metastatische Läsion müssen HER2+ sein, dokumentiert als HER2-Genamplifikation durch FISH als positiv (HER2:CEP17-Verhältnis von ≥2,0) oder IHC 3+.
• Metastasiertes oder inoperables Adenokarzinom des Magens, des GEJ oder der Speiseröhre, das gemäß den RECIST 1.1-Kriterien auswertbar oder hinsichtlich der Reaktion messbar ist, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) genau gemessen werden kann >20 mm mit konventionellen Techniken oder >10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT).
• Erwachsene Probanden über 18 Jahre
• Förderfähig sind Patienten, die eine postoperative adjuvante Therapie mit einem Einzelwirkstoff Fluoropyrimidin und Bestrahlung erhalten haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktionen sind wie folgt definiert:

oAbsolute Neutrophilenzahl >1.500 Zellen/ul

• Blutplättchen >100.000/ul
• Hämoglobin >9,0 g/dl
• INR < oder gleich 1,5 oder INR < oder gleich 3, wenn der Patient Warfarin einnimmt
• Serumkreatinin < oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder der berechneten Kreatinin-Clearance (CRCL) > oder gleich 60 ml/min
• Serumelektrolyte während des Screenings im normalen Bereich (gemäß Einrichtungsstandard).
• Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < oder gleich dem 3-fachen ULN

• Albumin > oder gleich 3 g/dl

  • Keine Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung in den letzten 5 Jahren, außer behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses
  • Keine gleichzeitig bestehenden medizinischen Probleme von ausreichender Schwere, die die Einhaltung der Studie einschränken würden
  • Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
  • Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss vor Studienbeginn ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen (positive Urintests müssen durch einen Serumtest bestätigt werden).
  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für sechs Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode (Versagensrate < 1 % pro Jahr) anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Spiralen, sexuelle Abstinenz oder Vasektomie bei Männern.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie bei metastasiertem Magen-, GEJ- oder Ösophagus-Adenokarzinom-Chemotherapie.
• Vorherige perioperative Therapie mit einem platinhaltigen Regime.
• Angina pectoris als Folge einer Fluoropyrimidin-Therapie im adjuvanten Setting
• Chirurgie, Strahlentherapie oder läsionsabtragender Eingriff im einzigen Bereich der messbaren/auswertbaren Erkrankung.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis KD019
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) <50 % zu Studienbeginn, gemessen durch Multi-Gated-Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
• Behandlung mit chronischen Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin nach Transplantation)
• Derzeit bekannte aktive Infektion mit HIV-, Hepatitis-B- oder C-Viren
• Unkontrollierte systemische Erkrankung

• Hirnmetastasen, die sind:

  • Unbehandelt bzw
  • Progressiv bzw
  • Sie benötigten innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Studienbehandlung irgendeine Art von Therapie (einschließlich Bestrahlung, Operation, Steroiden oder antikonvulsiver Therapie), um die Symptome von Hirnmetastasen zu kontrollieren
  • Leptomeningeal
  • Hämorrhagisch
• Der Patient weist zu Studienbeginn im CT-Scan Hinweise auf eine vorbestehende idiopathische Lungenfibrose auf
• Anamnese einer invasiven sekundären primären Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, mit Ausnahme eines entsprechend behandelten Endometrium- oder Gebärmutterhalskarzinoms im Stadium I, eines chirurgisch behandelten Prostatakarzinoms oder eines nicht-melanozytären Hautkrebses.
• Während dieser Studie sind keine anderen nicht protokollierten antineoplastischen Wirkstoffe zulässig
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.

• Der Proband weist eines der folgenden EKG-Kriterien auf:

  • Korrigiertes QT-Intervall (QTc) von >0,47 Sekunden
  • Auffinden eines Linksschenkelblocks oder eines Rechtsschenkelblocks
• Bradykardie definiert als eine Herzfrequenz von <50 Schlägen pro Minute (bpm)
• Vorhandensein eines Herzschrittmachers oder implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD)
• Vorgeschichte anhaltender ventrikulärer Arrhythmien (Personen mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte sollten vor Aufnahme in die Studie mit dem Sponsor besprochen werden)
• Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder ungeklärtem plötzlichem Tod.
• Mittelschwere oder schwere Lungenfunktionsstörung

• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzfunktionsstörung, einschließlich:

  • Instabile Angina pectoris
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung
  • Vorgeschichte einer symptomatischen Herzinsuffizienz (Grad >3 nach NCI CTCAE oder Klasse >II nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA)) oder einer schweren Herzrhythmusstörung, die einer Behandlung bedarf, mit Ausnahme von Vorhofflimmern und paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 trotz maximaler medikamentöser Therapie.

• Das Subjekt benötigt eine Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes oder einer signifikanten Verlängerung des QT-Intervalls verbunden sind.

  • Patienten sind für die Studie geeignet, wenn sie eine Woche vor der Registrierung und Studieneinschreibung alle aufgeführten Medikamente absetzen.
  • Eine stabile Therapie mit Antidepressiva der SSRI-Klasse ist zulässig (gängige SSRIs umfassen Escitalopramoxalat, Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Fluoxetin).
• Die Verwendung von Cytochrom-P450-Enzym-induzierenden Antiepileptika (wie Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital) ist nicht gestattet.
• Der Serumkalium- oder Magnesiumspiegel des Probanden liegt trotz Sättigung außerhalb des normalen Bereichs.
• Hat eine Magen-Darm-Erkrankung, die zu einer Unfähigkeit führt, orale Medikamente einzunehmen oder aufzunehmen.
• Der Einschluss oder Ausschluss von Patienten, die andere Medikamente einnehmen, oder schwerer akuter/chronischer medizinischer oder psychiatrischer Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können, liegt im Ermessen von der Studienleiter.
• Der Proband ist nicht in der Lage oder willens, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zusammenzuarbeiten.