KD019 и трастузумаб у пациентов с раком пищевода, желудочно-пищеводного перехода и рака желудка

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

• Патологически подтвержденный диагноз аденокарциномы желудка, ГЭП или пищевода (центральное подтверждение не требуется). Первичная опухоль или метастатическое поражение должны быть HER2+, задокументированными как амплификация гена HER2 с помощью FISH как положительный (соотношение HER2:CEP17 ≥2,0) или IHC 3+.
• Метастатическая или нерезектабельная аденокарцинома желудка, GEJ или пищевода, поддающаяся оценке или поддающаяся измерению ответа в соответствии с критериями RECIST 1.1, определяемая как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как >20 мм при использовании обычных методов или >10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ).
• Взрослые субъекты старше 18 лет
• Пациенты, получившие послеоперационную адъювантную терапию монотерапией фторпиримидином и лучевой терапией, имеют право на участие.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Адекватные функции органов и костного мозга определяются следующим образом:

oАбсолютное количество нейтрофилов >1500 клеток/мкл

• Тромбоциты >100 000/мкл
• Гемоглобин >9,0 г/дл
• МНО < или равно 1,5 или МНО < или равно 3, если пациент принимает варфарин
• Креатинин сыворотки < или равен 1,5 раза верхней границы нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина (CRCL) > или равен 60 мл/мин
• Электролиты сыворотки в пределах нормы (в соответствии со стандартом учреждения) во время скрининга.
• Общий билирубин меньше или равен верхней границе нормы в 1,5 раза (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < или равны 3-кратному ВГН

• Альбумин > или равен 3 г/дл

  • Отсутствие в анамнезе других злокачественных новообразований за последние 5 лет, за исключением пролеченного немеланомного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
  • Отсутствие сосуществующих медицинских проблем достаточной степени серьезности, чтобы ограничить соблюдение исследования.
  • Умение понимать и подписывать письменный документ информированного согласия. Пациент должен иметь желание и возможность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.
  • Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование (положительные результаты анализа мочи должны быть подтверждены сывороточным тестом).
  • Субъекты женского пола детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции (частота неудач <1% в год) в течение всего периода лечения и в течение шести месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контроля над рождаемостью относятся имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые ВМС, половое воздержание или вазэктомия у мужчин.

Критерий исключения:

• Предшествующая химиотерапия или HER2-направленная терапия для метастатической химиотерапии желудка, GEJ или аденокарциномы пищевода.
• Предварительная периоперационная терапия препаратами платины.
• Стенокардия, вторичная по отношению к терапии фторпиримидинами в адъювантных условиях
• Хирургия, лучевая терапия или абляционная процедура поражения единственной области измеримого/оцениваемого заболевания.
• Серьезная операция в течение 4 недель до первой дозы KD019
• Фракция выброса левого желудочка (ФВ) <50% на исходном уровне, измеренная с помощью многострочного сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
• Лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорин после трансплантации)
• Текущая известная активная инфекция вирусами ВИЧ, гепатита B или C
• Неконтролируемое системное заболевание

• Метастазы в головной мозг, которые:

  • необработанный или
  • Прогрессивный или
  • Требовался любой тип терапии (включая лучевую терапию, хирургическое вмешательство, стероидную или противосудорожную терапию) для контроля симптомов метастазов в головной мозг в течение 60 дней до первого исследуемого лечения.
  • лептоменингеальный
  • геморрагический
• У субъекта есть признаки ранее существовавшего идиопатического легочного фиброза на КТ в начале исследования.
• Инвазивное вторичное первичное злокачественное новообразование в анамнезе, диагностированное в течение предыдущих 3 лет, за исключением надлежащим образом пролеченной стадии I рака эндометрия или шейки матки, карциномы предстательной железы, леченной хирургическим путем, или немеланомного рака кожи.
• Никакие другие непротокольные противоопухолевые агенты не будут разрешены во время этого исследования.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.

• Субъект имеет любой из следующих критериев ЭКГ:

  • Скорректированный интервал QT (QTc)> 0,47 секунды
  • Обнаружение блокады левой ножки пучка Гиса или блокады правой ножки пучка Гиса
• Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений <50 ударов в минуту (уд/мин)
• Наличие кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД)
• История устойчивых желудочковых аритмий (субъекты с предсердными аритмиями в анамнезе должны быть обсуждены со спонсором перед включением в исследование)
• Семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимой внезапной смерти.
• Умеренная или тяжелая легочная дисфункция

• Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, включая:

  • Нестабильная стенокардия
  • Инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе в течение 6 месяцев до первого исследуемого лечения
  • Симптоматическая ХСН в анамнезе (степень >3 по NCI CTCAE или класс >II по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или серьезная сердечная аритмия, требующая лечения, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 160 и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100, несмотря на максимальную медикаментозную терапию.

• Субъекту требуется лечение препаратами, о которых известно, что они вызывают пируэтную желудочковую тахикардию или значительное удлинение интервала QT.

  • Пациенты будут иметь право на участие в исследовании, если они прекратят прием каких-либо лекарств, перечисленных в списке, за одну неделю до регистрации и включения в исследование.
  • Разрешен стабильный режим приема антидепрессантов класса СИОЗС (распространенные СИОЗС включают оксалат эсциталопрама, циталопрам, флувоксамин, пароксетин, сертралин и флуоксетин)
• Применение противоэпилептических препаратов, индуцирующих фермент цитохрома Р450 (таких как фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал), не допускается.
• Субъект имеет уровень калия или магния в сыворотке вне нормального диапазона, несмотря на насыщение.
• Заболевание желудочно-кишечного тракта, приводящее к неспособности принимать или усваивать пероральные лекарства.
• Включение или исключение пациентов, принимающих другие лекарства, или тяжелых острых/хронических медицинских или психиатрических состояний, или лабораторных отклонений, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут повлиять на интерпретацию результатов исследования, будут на усмотрение исследователь исследования.
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.