Innocuité et efficacité de l'ANX-042 dans le syndrome cardio-rénal humain (ANX-042 Aim 1)

Les sujets auront le choix d'admettre la nuit précédant le jour de l'étude sur la clairance rénale ou le jour de. Les sujets seront admis (à jeun) à l'unité de recherche et d'essais cliniques, après 3 semaines d'observance du régime alimentaire, le matin du premier jour d'étude de la clairance rénale. Ils éviteront de prendre des médicaments contenant des sulfamides et du probénécide pendant 72 heures avant la visite deux et la visite trois. Ils effectueront une collecte d'urine de 24 heures qui sera évaluée pour la clairance de la créatinine, la concentration et l'excrétion de la microalbumine et du sodium. Un test de grossesse sera effectué, si nécessaire. Leur première urine après l'admission sera recueillie pour l'analyse des protéines. Un bref examen physique (le même que lors de la visite 1) sera effectué par un membre qualifié de l'équipe d'étude. Leur dose matinale habituelle de médicaments sera maintenue jusqu'à ce qu'ils reçoivent une charge hydrique initiale avant le début de la perfusion de clairance rénale. Un échocardiogramme pour déterminer la fonction systolique, diastolique et le débit cardiaque sera effectué avant le début de la perfusion du médicament à l'étude. Une échographie de la vessie sera effectuée après leur première miction. Si le sujet est incapable de vider suffisamment sa vessie, un cathéter urinaire sera placé avec sa permission. Les sujets seront placés en décubitus dorsal pendant 1 heure. Au cours des 15 premières minutes, deux cathéters intraveineux (IV) standard seront placés (un dans chaque bras). Un cathéter sera utilisé pour la perfusion et l'autre (dans le bras controlatéral) pour le prélèvement sanguin. Les sujets seront invités à boire initialement 5 ml/kg d'eau, puis à boire une quantité égale à la production d'urine et au sang prélevé après chaque période de clairance pour assurer un débit urinaire suffisant. Une dose d'amorçage (calculée en fonction de la taille corporelle) d'iothalamate (0,06 mg/kg) pour mesurer le débit de filtration glomérulaire (DFG) sera perfusée, suivie d'une dose de maintien IV à débit constant (calculée en fonction de la fonction rénale estimée) d'iothalamate pour atteindre concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de 15 à 20 mg/L. Les sujets seront invités à vider leur vessie spontanément à la fin de chaque période de clairance.

Après une période d'équilibrage de 45 minutes, des échantillons d'urine et de sang seront prélevés à 30 minutes pour déterminer le DFG de base et l'excrétion urinaire de sodium (UNaV). La tension artérielle sera mesurée à intervalles de 20 minutes pendant les 2 premières heures, puis toutes les 30 minutes, à l'aide d'un brassard de tensiomètre automatique. La fréquence cardiaque sera surveillée en permanence par électrocardiographie. Des échantillons urinaires pour la détermination du volume, du sodium, du potassium et de l'iothalamate seront obtenus à la fin de chaque période de clairance. Des échantillons de sang veineux pour l'iothalamate et le sodium seront obtenus au milieu de chaque période de clairance. Au cours de la première autorisation, des échantillons de sang veineux pour la rénine, l'aldostérone, l'angiotensine II, l'AnxA1, le peptide natriurétique auriculaire (ANP), le peptide natriurétique cérébral (BNP) et le cGMP seront obtenus et des échantillons d'urine pour l'annexine A1 (AnxA1) et la guanosine monophosphate cyclique ( cGMP) seront également obtenus. La couche leucocytaire des tubes sous vide d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) sera conservée pour une éventuelle analyse future de l'ADN.

Après la clairance rénale de base, les sujets seront randomisés pour recevoir une perfusion du médicament actif à l'étude ou d'un placebo pendant 8 heures. Le pharmacien chercheur préparera la perfusion du médicament à l'étude ou du placebo, ainsi les patients et les investigateurs seront en aveugle. La clairance rénale et les prélèvements sanguins seront effectués toutes les 2 heures pendant la perfusion comme décrit ci-dessus (4 fois), et les prélèvements sanguins pour les dosages à la fin des 4 et 8 heures de perfusion comme indiqué ci-dessus. Un autre échocardiogramme sera répété après 4 heures de perfusion de médicament. Les sujets recevront 3 repas tout au long de la journée. Le congédiement interviendra après une heure de surveillance post-perfusion.