Sicherheit und Wirksamkeit von ANX-042 beim menschlichen kardiorenalen Syndrom (ANX-042 Aim 1)

Die Probanden haben die Wahl, ob sie in der Nacht vor dem Tag der renalen Clearance-Studie oder am Tag der Aufnahme aufgenommen werden. Die Probanden werden nach 3-wöchiger Einhaltung der Diät am Morgen des ersten Studientages zur renalen Clearance in die Abteilung für klinische Forschung und Studien aufgenommen (nüchtern). Sie werden 72 Stunden vor Besuch zwei und Besuch drei keine sulfathaltigen Medikamente und Probenecid einnehmen. Sie werden eine 24-Stunden-Urinsammlung durchführen, die auf Kreatinin-Clearance, Mikroalbumin- und Natriumkonzentration und -ausscheidung untersucht wird. Gegebenenfalls wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Ihr erster Urin, der nach der Aufnahme entleert wird, wird für die Proteinanalyse gesammelt. Eine kurze körperliche Untersuchung (wie bei Besuch 1) wird von einem qualifizierten Mitglied des Studienteams durchgeführt. Ihre übliche morgendliche Medikamentendosis wird beibehalten, bis vor dem Beginn der renalen Clearance-Infusion eine anfängliche Wasserladung verabreicht wird. Vor Beginn der Infusion des Studienmedikaments wird ein Echokardiogramm zur Bestimmung der systolischen, diastolischen Funktion und des Herzzeitvolumens durchgeführt. Nach der ersten Entleerung wird ein Blasenultraschall durchgeführt. Wenn die Person ihre Blase nicht ausreichend entleeren kann, wird mit ihrer Erlaubnis ein Blasenkatheter gelegt. Die Probanden werden für 1 Stunde in Rückenlage gebracht. Während der ersten 15 Minuten werden zwei standardmäßige intravenöse (IV) Katheter platziert (einer in jedem Arm). Ein Katheter wird für die Infusion und der andere (im kontralateralen Arm) für die Blutentnahme verwendet. Die Probanden werden gebeten, zunächst 5 ml/kg Wasser zu trinken und dann nach jeder Clearance-Periode eine Menge zu trinken, die der Urinausscheidung entspricht, und es wird Blut entnommen, um einen ausreichenden Urinfluss sicherzustellen. Eine Anfangsdosis (berechnet nach Körpergröße) von Iothalamat (0,06 mg/kg) zur Messung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wird infundiert, gefolgt von einer IV-Erhaltungsdosis mit konstanter Rate (berechnet nach geschätzter Nierenfunktion) von Iothalamat, um dies zu erreichen Steady-State-Plasmakonzentrationen von 15 bis 20 mg/l. Die Probanden werden gebeten, ihre Blase am Ende jeder Clearance-Periode spontan zu entleeren.

Nach einer Äquilibrierungszeit von 45 Minuten werden nach 30 Minuten Urin- und Blutproben entnommen, um die Ausgangs-GFR und die Natriumausscheidung im Urin (UNaV) zu bestimmen. Der Blutdruck wird in den ersten 2 Stunden in 20-Minuten-Intervallen und dann alle 30 Minuten mit einer automatischen Blutdruckmanschette gemessen. Die Herzfrequenz wird kontinuierlich elektrokardiographisch überwacht. Urinproben zur Bestimmung von Volumen, Natrium, Kalium und Jothalamat werden am Ende jeder Clearance-Periode entnommen. Venöse Blutproben für Iothalamat und Natrium werden in der Mitte jeder Clearance-Phase entnommen. Während der ersten Clearance werden venöse Blutproben für Renin, Aldosteron, Angiotensin II, AnxA1, Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP) und cGMP entnommen und Urinproben für Annexin A1 (AnxA1) und zyklisches Guanosinmonophosphat ( cGMP) werden ebenfalls eingeholt. Buffy Coat aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Vacutainer-Röhrchen wird für mögliche zukünftige DNA-Analysen aufbewahrt.

Nach der renalen Clearance zu Studienbeginn werden die Probanden randomisiert und erhalten 8 Stunden lang eine Infusion mit dem aktiven Studienmedikament oder Placebo. Der Forschungsapotheker bereitet das Studienmedikament oder die Placebo-Infusion vor, sodass sowohl die Patienten als auch die Prüfärzte verblindet sind. Renale Clearance und Blutentnahmen werden alle 2 Stunden während der Infusion durchgeführt, wie oben beschrieben (4 Mal), und Blutentnahmen für Tests am Ende der 4- und 8-stündigen Infusion, wie oben aufgeführt. Ein weiteres Echokardiogramm wird nach 4 Stunden Medikamenteninfusion wiederholt. Die Probanden erhalten über den Tag verteilt 3 Mahlzeiten. Die Entlassung erfolgt nach einer Stunde Überwachung nach der Infusion.