Combinaison d'ibuprofène, de G-CSF et de plérixafor comme régime de mobilisation des cellules souches chez les patients atteints de X-CGD (XCGD-MOBI)
27 octobre 2022 mis à jour par: Ciceri Fabio, IRCCS San Raffaele
Une étude de phase II multicentrique, exploratoire, non randomisée, non contrôlée, prospective et ouverte évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'IBU, du G-CSF et du Plerixafor en tant que régime de mobilisation des cellules souches chez les patients atteints de X-CGD
Il s'agit d'une étude exploratoire de phase II menée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'association d'ibuprofène, de G-CSF et de Plerixafor en tant que schéma de mobilisation des cellules souches chez les patients atteints de X-CGD.
Aperçu de l'étude
Statut
Recrutement
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Nous avons conçu un essai de mobilisation dans le but de collecter un nombre suffisant de HSPC chez les patients X-CGD ; il est bien connu que cette procédure est difficile pour ces patients, potentiellement en raison de défauts fonctionnels induits par leur état inflammatoire chronique.
La combinaison de G-CSF et de Plerixafor est considérée comme l'état de l'art pour la récolte de HSPC dans les essais de thérapie génique ; nous avons envisagé d'ajouter un médicament inflammatoire non stéroïdien pour augmenter la mobilisation des HSPC et réduire l'inflammation qui pourrait jouer un rôle dans la modification du contenu en HSPC.
Si cet essai confirme l'effet synergique des trois médicaments à l'étude, un tel régime sera envisagé pour une mobilisation de HSPC dans un futur essai de thérapie génique pour les patients X-CGD.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Anticipé)
3
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Coordonnées de l'étude
- Nom: Fabio Ciceri, MD, PhD
- Numéro de téléphone: 39 02.2643.3903
- E-mail: ciceri.fabio@hsr.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Alessandro Aiuti, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +390226434875
- E-mail: aiuti.alessandro@hsr.it
Lieux d'étude
-
-
Lazio
-
Rome, Lazio, Italie, 00165
- Recrutement
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
-
Contact:
- Franco Locatelli, MD, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Andrea Finocchi, MD
-
-
Lombardia
-
Milan, Lombardia, Italie, 20132
- Recrutement
- Ospedale San Raffaele
-
Contact:
- Fabio Ciceri, MD, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Alessandro Aiuti, MD, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Bernhard Gentner, MD, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Maddalena Migliavacca, MD
-
Sous-enquêteur:
- Laura Bellio, MD
-
-
Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
16 ans à 43 ans (Adulte)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Homme
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic génétique de X-CGD
- 18-45 ans
- Indice de Karnofsky > 80 %
- Fonction cardiaque, rénale, hépatique et pulmonaire adéquate.
- Dépistage thrombophilique négatif et antécédents négatifs d'événements thrombotiques antérieurs
- Consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Transplantation antérieure de moelle osseuse ou thérapie génique antérieure.
- Utilisation d'autres agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude (dans les 6 semaines si utilisation d'agents à action prolongée).
- Traitement IFN-γ en cours (dans les 4 semaines).
- Maladie intestinale inflammatoire symptomatique.
- Infection virale, bactérienne ou fongique symptomatique dans les 6 semaines suivant l'éligibilité
- Néoplasie (sauf cancer local de la peau) ou antécédent de cancer "familial"
- Myélodysplasie ou autre trouble hématologique grave
- Antécédents de convulsions incontrôlées et de thrombose veineuse profonde
- Autre maladie systémique jugée incompatible avec la procédure
- Positivité pour l'ARN du VIH et/ou du VHC et/ou l'AgHBs et/ou l'ADN du VHB
- Abus actif d'alcool ou de substances dans les 6 mois suivant l'étude.
- Contre-indications à l'administration d'IBU, de G-CSF, de Plerixafor ou de Pantoprazole
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: Mobilisation XCGD
Traitement avec une combinaison d'ibuprofène, de myélostim et de mozobil
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Ibuprofène : 3 mg/kg tid (dose quotidienne totale : 9 mg/kg) ; administré par voie orale du jour 1 au jour 5 puis du jour 14 à la veille de la dernière LP.
Myélostim (G-CSF) : 5 µg/kg bid (dose quotidienne totale 10 µg/kg) ; administré par voie sous-cutanée du jour 19 au jour de la dernière LP.
Mozobil (Plérixafor) : 0,24 mg/kg par jour.
Lorsque les CD34+ sont ≥ 10/μL, Plerixafor sera administré par voie sous-cutanée à partir du lendemain (ou du jour 24 si les CD34+ sont < 10/μL) jusqu'au jour de la dernière LP.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de patients présentant des événements indésirables
Délai: jusqu'à 30 jours après le dernier LP
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Pourcentage de patients présentant des événements indésirables, tel qu'évalué par le National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse events (CTCAe v3.0, 2006) (tous grades).
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jusqu'à 30 jours après le dernier LP
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Nombre de CD34+ collectés par poids corporel après la dernière LP
Délai: Jour 21-24
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Analyse cytofluorimétrique pour CD34 sur PB et sur PBSC collecté pour calculer le nombre de cellules CD34+ collectées par kg de poids corporel.
L'analyse sera effectuée à la fin du ou des LP (Jour 21-24)
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Jour 21-24
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Modification du nombre de cellules CD34+ dans le PB avant et après l'administration d'ibuprofène
Délai: Jour 6 et jour 7
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Analyse cytofluorimétrique pour déterminer le nombre de cellules CD34+ présentes dans le PB aux jours 6 et 7 par rapport à avant l'administration d'ibuprofène
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Jour 6 et jour 7
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Efficacité de transduction
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Transduction efficace de HSPC mobilisées avec un vecteur lentiviral codant pour un ADNc correctif du gène gp91phox humain.
Fréquence et nombre de copies vectorielles testés par PCR.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Test DHR (dihydrorhodamine) dans la descendance myéloïde
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Correction des défauts fonctionnels dans la descendance myéloïde différenciée
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Caractérisation fonctionnelle des cellules CD34+ mobilisées.
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Analyse phénotypique (FACS).
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Caractérisation fonctionnelle des cellules CD34+ mobilisées.
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Activité clonogénique (CFU-C) avant et après transduction.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Caractérisation fonctionnelle des cellules CD34+ mobilisées.
Délai: Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Activité de repeuplement des cellules CD34+ mobilisées chez des souris immunodéficientes.
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Jusqu'à la fin des études, une moyenne d'un an
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Fabio Ciceri, MD, PhD, Ospedale San Raffaele
- Chercheur principal: Franco Locatelli, MD, PhD, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Kang EM, Choi U, Theobald N, Linton G, Long Priel DA, Kuhns D, Malech HL. Retrovirus gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease can achieve stable long-term correction of oxidase activity in peripheral blood neutrophils. Blood. 2010 Jan 28;115(4):783-91. doi: 10.1182/blood-2009-05-222760. Epub 2009 Dec 1.
- Santilli G, Almarza E, Brendel C, Choi U, Beilin C, Blundell MP, Haria S, Parsley KL, Kinnon C, Malech HL, Bueren JA, Grez M, Thrasher AJ. Biochemical correction of X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):122-32. doi: 10.1038/mt.2010.226. Epub 2010 Oct 26.
- Aiuti A, Bacchetta R, Seger R, Villa A, Cavazzana-Calvo M. Gene therapy for primary immunodeficiencies: Part 2. Curr Opin Immunol. 2012 Oct;24(5):585-91. doi: 10.1016/j.coi.2012.07.012. Epub 2012 Aug 18.
- Chiriaco M, Farinelli G, Capo V, Zonari E, Scaramuzza S, Di Matteo G, Sergi LS, Migliavacca M, Hernandez RJ, Bombelli F, Giorda E, Kajaste-Rudnitski A, Trono D, Grez M, Rossi P, Finocchi A, Naldini L, Gentner B, Aiuti A. Dual-regulated lentiviral vector for gene therapy of X-linked chronic granulomatosis. Mol Ther. 2014 Aug;22(8):1472-1483. doi: 10.1038/mt.2014.87. Epub 2014 May 29.
- Di Matteo G, Giordani L, Finocchi A, Ventura A, Chiriaco M, Blancato J, Sinibaldi C, Plebani A, Soresina A, Pignata C, Dellepiane RM, Trizzino A, Cossu F, Rondelli R, Rossi P, De Mattia D, Martire B; IPINET (Italian Network for Primary Immunodeficiencies). Molecular characterization of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease and identification of novel CYBB mutations: an Italian multicenter study. Mol Immunol. 2009 Jun;46(10):1935-41. doi: 10.1016/j.molimm.2009.03.016. Epub 2009 May 1.
- Edmonson JH, Hartmann LC, Long HJ, Colon-Otero G, Fitch TR, Jefferies JA, Braich TA, Maples WJ. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Preliminary observations on the influences of dose, schedule, and route of administration in patients receiving cyclophosphamide and carboplatin. Cancer. 1992 Nov 15;70(10):2529-39. doi: 10.1002/1097-0142(19921115)70:103.0.co;2-h.
- Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant AJ, Veys P, Amrolia PJ, Gaspar HB, Davies EG, Friedrich W, Hoenig M, Notarangelo LD, Mazzolari E, Porta F, Bredius RG, Lankester AC, Wulffraat NM, Seger R, Gungor T, Fasth A, Sedlacek P, Neven B, Blanche S, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Landais P; Inborn Errors Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation; European Society for Immunodeficiency. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):602-10.e1-11. doi: 10.1016/j.jaci.2010.06.015. Epub 2010 Jul 31.
- Grez M, Reichenbach J, Schwable J, Seger R, Dinauer MC, Thrasher AJ. Gene therapy of chronic granulomatous disease: the engraftment dilemma. Mol Ther. 2011 Jan;19(1):28-35. doi: 10.1038/mt.2010.232. Epub 2010 Nov 2.
- Gungor T, Teira P, Slatter M, Stussi G, Stepensky P, Moshous D, Vermont C, Ahmad I, Shaw PJ, Telles da Cunha JM, Schlegel PG, Hough R, Fasth A, Kentouche K, Gruhn B, Fernandes JF, Lachance S, Bredius R, Resnick IB, Belohradsky BH, Gennery A, Fischer A, Gaspar HB, Schanz U, Seger R, Rentsch K, Veys P, Haddad E, Albert MH, Hassan M; Inborn Errors Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Reduced-intensity conditioning and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre study. Lancet. 2014 Feb 1;383(9915):436-48. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62069-3. Epub 2013 Oct 23.
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- Hoggatt J, Mohammad KS, Singh P, Hoggatt AF, Chitteti BR, Speth JM, Hu P, Poteat BA, Stilger KN, Ferraro F, Silberstein L, Wong FK, Farag SS, Czader M, Milne GL, Breyer RM, Serezani CH, Scadden DT, Guise TA, Srour EF, Pelus LM. Differential stem- and progenitor-cell trafficking by prostaglandin E2. Nature. 2013 Mar 21;495(7441):365-9. doi: 10.1038/nature11929. Epub 2013 Mar 13.
- Kang HJ, Bartholomae CC, Paruzynski A, Arens A, Kim S, Yu SS, Hong Y, Joo CW, Yoon NK, Rhim JW, Kim JG, Von Kalle C, Schmidt M, Kim S, Ahn HS. Retroviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease: results from phase I/II trial. Mol Ther. 2011 Nov;19(11):2092-101. doi: 10.1038/mt.2011.166. Epub 2011 Aug 30.
- Martinez CA, Shah S, Shearer WT, Rosenblatt HM, Paul ME, Chinen J, Leung KS, Kennedy-Nasser A, Brenner MK, Heslop HE, Liu H, Wu MF, Hanson IC, Krance RA. Excellent survival after sibling or unrelated donor stem cell transplantation for chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jan;129(1):176-83. doi: 10.1016/j.jaci.2011.10.005. Epub 2011 Nov 12.
- Ott MG, Schmidt M, Schwarzwaelder K, Stein S, Siler U, Koehl U, Glimm H, Kuhlcke K, Schilz A, Kunkel H, Naundorf S, Brinkmann A, Deichmann A, Fischer M, Ball C, Pilz I, Dunbar C, Du Y, Jenkins NA, Copeland NG, Luthi U, Hassan M, Thrasher AJ, Hoelzer D, von Kalle C, Seger R, Grez M. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1. Nat Med. 2006 Apr;12(4):401-9. doi: 10.1038/nm1393. Epub 2006 Apr 2.
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- Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, Bustamante J, Kannengiesser C, de Boer M, van Leeuwen K, Koker MY, Wolach B, Roesler J, Malech HL, Holland SM, Gallin JI, Stasia MJ. Hematologically important mutations: the autosomal recessive forms of chronic granulomatous disease (second update). Blood Cells Mol Dis. 2010 Apr 15;44(4):291-9. doi: 10.1016/j.bcmd.2010.01.009. Epub 2010 Feb 18.
- Sevilla J, Schiavello E, Madero L, Pardeo M, Guggiari E, Baragano M, Luksch R, Massimino M. Priming of hematopoietic progenitor cells by plerixafor and filgrastim in children with previous failure of mobilization with chemotherapy and/or cytokine treatment. J Pediatr Hematol Oncol. 2012 Mar;34(2):146-50. doi: 10.1097/MPH.0b013e31821c2cb8.
- Seger RA. Modern management of chronic granulomatous disease. Br J Haematol. 2008 Feb;140(3):255-66. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06880.x.
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- Stein S, Ott MG, Schultze-Strasser S, Jauch A, Burwinkel B, Kinner A, Schmidt M, Kramer A, Schwable J, Glimm H, Koehl U, Preiss C, Ball C, Martin H, Gohring G, Schwarzwaelder K, Hofmann WK, Karakaya K, Tchatchou S, Yang R, Reinecke P, Kuhlcke K, Schlegelberger B, Thrasher AJ, Hoelzer D, Seger R, von Kalle C, Grez M. Genomic instability and myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation after gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med. 2010 Feb;16(2):198-204. doi: 10.1038/nm.2088. Epub 2010 Jan 24.
- Yannaki E, Karponi G, Zervou F, Constantinou V, Bouinta A, Tachynopoulou V, Kotta K, Jonlin E, Papayannopoulou T, Anagnostopoulos A, Stamatoyannopoulos G. Hematopoietic stem cell mobilization for gene therapy: superior mobilization by the combination of granulocyte-colony stimulating factor plus plerixafor in patients with beta-thalassemia major. Hum Gene Ther. 2013 Oct;24(10):852-60. doi: 10.1089/hum.2013.163.
- Yannaki E, Papayannopoulou T, Jonlin E, Zervou F, Karponi G, Xagorari A, Becker P, Psatha N, Batsis I, Kaloyannidis P, Tahynopoulou V, Constantinou V, Bouinta A, Kotta K, Athanassiadou A, Anagnostopoulos A, Fassas A, Stamatoyannopoulos G. Hematopoietic stem cell mobilization for gene therapy of adult patients with severe beta-thalassemia: results of clinical trials using G-CSF or plerixafor in splenectomized and nonsplenectomized subjects. Mol Ther. 2012 Jan;20(1):230-8. doi: 10.1038/mt.2011.195. Epub 2011 Sep 27. Erratum In: Mol Ther. 2012 Feb;20(2):469.
- Wu C, Dunbar CE. Stem cell gene therapy: the risks of insertional mutagenesis and approaches to minimize genotoxicity. Front Med. 2011 Dec;5(4):356-71. doi: 10.1007/s11684-011-0159-1. Epub 2011 Dec 27.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
6 novembre 2015
Achèvement primaire (Anticipé)
13 juillet 2023
Achèvement de l'étude (Anticipé)
18 juillet 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
21 juillet 2016
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
13 février 2017
Première publication (Réel)
16 février 2017
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
31 octobre 2022
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
27 octobre 2022
Dernière vérification
1 octobre 2022
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Maladies hématologiques
- Maladies génétiques, innées
- Maladies génétiques liées à l'X
- Troubles leucocytaires
- Dysfonctionnement bactéricide des phagocytes
- Maladie granulomateuse, chronique
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents du système nerveux périphérique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Inhibiteurs de la cyclooxygénase
- Ibuprofène
Autres numéros d'identification d'étude
- 2015-002356-27
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