Hepatische arteriële infusie van oxaliplatine, fluoruracil/leucovorine versus sorafenib bij gevorderd hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures.
• Cytohistologische bevestiging is vereist voor de diagnose van HCC.
• Patiënten met gevorderd (inoperabel en/of gemetastaseerd, stadium C op basis van de stadiëringsclassificatie van Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]) hepatocellulair carcinoom dat niet geschikt zou zijn voor behandeling met locoregionale therapieën of bij wie progressie is opgetreden na locoregionale therapie zoals chirurgische resectie, percutane hepatische arteriële embolisatie, radiofrequente ablatie en percutane interventionele therapie.
• Ten minste één tumorlaesie die voldoet aan meetbare ziektecriteria zoals bepaald door RECIST v1.1. Laesies die eerder zijn behandeld met lokale therapie, zoals bestralingstherapie, hepatische arteriële embolisatie, radiofrequente ablatie en percutane interventionele therapie, mogen niet worden geselecteerd tenzij progressie wordt opgemerkt bij baseline, in welk geval deze laesies worden beschouwd als niet-doellaesies.
• Huidige cirrotische status van Child-Pugh klasse A-B, zonder encefalopathie. Ascites gecontroleerd door diuretica is toegestaan ​​in deze studie.
• Beschikbaarheid van een representatief tumorweefselmonster (gearchiveerd tumorweefsel is toegestaan) bij prescreening.
• Eastern Cooperative Oncology Group Scale voor beoordeling van patiëntprestatiestatus ≤ 2.
• Zowel mannen als vrouwen die aan dit onderzoek deelnemen, moeten tijdens het verloop van het onderzoek en 4 weken na voltooiing van het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen nemen.

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld door het centrale laboratorium aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten van monsters binnen 7 dagen voorafgaand aan de procedure:

  • Hemoglobine > 100g/L
  • Absoluut aantal neutrofielen >3,0 ×109/l
  • Aantal neutrofielen > 1,5 ×109/l
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50,0 ×109/L
  • Totaal bilirubine < 51 μmol/L
  • Alaninetransaminase (ALT) en aminotransferase (AST) < 5 x bovengrens van normaal
  • Albumine > 28 g/L
  • Protrombinetijd (PT) - international normalised ratio (INR) < 2,3, of PT < 6 seconden boven controle
  • Serumcreatinine < 110 μmol/L
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische chemotherapie of moleculair gerichte therapie voor HCC, zoals sorafenib, gekregen.
• Eerdere lokale therapie voltooid minder dan 4 weken voorafgaand aan de dosering en, indien aanwezig, gerelateerde acute toxiciteit > graad 1.

• Eventuele contra-indicaties voor hepatische arteriële infusieprocedure:

  • Verstoorde stollingstest (aantal bloedplaatjes < 60.000/mm3, protrombineactiviteit < 50%).
  • Nierfalen / -insufficiëntie waarvoor hemo- of peritoneale dialyse nodig is.
  • Bekende ernstige atheromatose.
  • Bekende ongecontroleerde bloedhypertensie (> 160/100 mm/Hg).
• Patiënten met andere maligniteiten in de laatste 3 jaar voor aanvang van de studie.
• Geschiedenis van HCC-tumorruptuur.
• Patiënten met ernstige encefalopathie.
• Patiënten met bekende actieve bloedingen (bijv. van maagdarmzweren, slokdarmvarices) binnen 2 maanden voorafgaand aan het baseline-/screeningsbezoek of met een voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of coagulopathie.
• Klinisch significante (CTC-graad 3 of 4) veneuze of arteriële trombotische ziekte in de afgelopen 6 maanden.

• Geschiedenis van hartaandoeningen:

  • Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2 (zie bijlage 13.9).
  • Actieve coronaire hartziekte (CAD) (myocardinfarct meer dan 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie is toegestaan).
  • Hartritmestoornissen (> graad 2 NCI-CTCAE versie 4.0) die slecht onder controle zijn met antiaritmica of waarvoor een pacemaker nodig is.
  • Ongecontroleerde bloedhypertensie (> 160/100 mm/Hg).
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• Geschiedenis van abdominale fistel, GI-perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling.
• Klinisch significante vochtophoping in de derde ruimte (d.w.z. ascites waarvoor moet worden getikt ondanks het gebruik van diuretische of pleurale effusie waarvoor moet worden getikt of dat gepaard gaat met kortademigheid).
• Patiënten die een grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan binnen 4 weken na aanvang van de protocolbehandeling.
• Geschiedenis van een beenmerg- of solide orgaantransplantatie.
• Gebruik van biologische responsmodificatoren, zoals G-koloniestimulerende factor (CSF), binnen 3 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. (G-CSF en andere hematopoëtische groeifactoren kunnen worden gebruikt bij de behandeling van acute toxiciteit zoals febriele neutropenie wanneer dit klinisch geïndiceerd is of naar goeddunken van de onderzoeker; ze mogen echter niet in de plaats komen van een vereiste dosisverlaging). Proefpersonen die chronisch erytropoëtine gebruiken, zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat er binnen 1 maand voorafgaand aan het onderzoek of tijdens het onderzoek geen dosisaanpassing plaatsvindt.
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan het klinisch onderzoek vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische onderzoeksprocedures, bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet kunnen of willen slikken van medicatie, sociale/psychologische problemen, enz.
• Geen contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of contrastversterkte computertomografie (CT) kunnen ondergaan.
• Bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van deze studie.
• Patiënten die een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen een tijdsperiode die korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt of gelijk is aan 4 weken (wat korter is) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel en die zijn hersteld van eventuele bijwerkingen tot graad 1 of minder .
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 7 dagen na het definitief staken van de behandeling met HAIF en/of sorafenib. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.

  • Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c, of b+c):

    1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
    2. Plaatsing van een spiraaltje of spiraaltje
    3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens de behandeling en gedurende 7 dagen na het stoppen van de studiebehandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Proefpersonen die het ongemak van de HAI-procedure niet kunnen verdragen (bijv. pijn, claustrofobie, lawaai).
• Elke contra-indicatie voor toediening van sorafenib, oxaliplatine, leucovorine of fluorouracil.
• Alle middelen die de absorptie of farmacokinetiek van de onderzoeksgeneesmiddelen kunnen beïnvloeden.
• Bekende of vermoede allergie voor de onderzoeksagentia of een agent die in verband met deze studie wordt gegeven.