Инфузия оксалиплатина, фторурацила/лейковорина в печеночную артерию в сравнении с сорафенибом при распространенной гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур скрининга.
• Для диагностики ГЦК требуется цитогистологическое подтверждение.
• Пациенты с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой (нерезектабельной и/или метастатической, стадия С по классификации Барселонской клиники рака печени [BCLC]), которая не подходит для лечения местно-регионарной терапией или прогрессировала после местной терапии, такой как хирургическая резекция, чрескожная эмболизация печеночных артерий, радиочастотная абляция и чрескожная интервенционная терапия.
• По крайней мере одно опухолевое поражение, отвечающее измеримым критериям заболевания, определенным RECIST v1.1. Поражения, ранее леченные местной терапией, такой как лучевая терапия, эмболизация печеночных артерий, радиочастотная абляция и чрескожная интервенционная терапия, не следует выбирать, если исходно не отмечается прогрессирование, и в этом случае эти поражения будут рассматриваться как нецелевые поражения.
• Текущий цирротический статус класса А-В по Чайлд-Пью, без энцефалопатии. Асцит, контролируемый диуретиками, разрешен в этом исследовании.
• Наличие репрезентативного образца опухолевой ткани (допускается архивная опухолевая ткань) при предварительном скрининге.
• Восточная кооперативная онкологическая групповая шкала для оценки общего состояния пациента ≤ 2.
• Как мужчины, так и женщины, участвующие в этом испытании, должны использовать адекватные барьерные противозачаточные средства в ходе испытания и в течение 4 недель после его завершения.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке центральной лаборатории с помощью следующих лабораторных требований по образцам в течение 7 дней до процедуры:

  • Гемоглобин > 100 г/л
  • Абсолютное количество нейтрофилов >3,0 × 109/л
  • Количество нейтрофилов > 1,5 × 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 50,0 × 109/л
  • Общий билирубин < 51 мкмоль/л
  • Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аминотрансфераза (АСТ) < 5 x верхняя граница нормы
  • Альбумин > 28 г/л
  • Протромбиновое время (ПВ) - международное нормализованное отношение (МНО) < 2,3 или ПВ < 6 секунд выше контроля
  • Креатинин сыворотки < 110 мкмоль/л
• Желание и возможность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы.

Критерий исключения:

• Получал какую-либо предыдущую системную химиотерапию или молекулярную терапию по поводу ГЦР, такую ​​как сорафениб.
• Предыдущая местная терапия завершена менее чем за 4 недели до введения дозы и, если присутствует какая-либо сопутствующая острая токсичность > 1 степени.

• Любые противопоказания к процедуре инфузии печеночной артерии:

  • Нарушение теста на свертываемость (количество тромбоцитов < 60000/мм3, активность протромбина < 50%).
  • Почечная недостаточность/недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа.
  • Известный тяжелый атероматоз.
  • Известная неконтролируемая артериальная гипертензия (> 160/100 мм/рт.ст.).
• Пациенты с любыми другими злокачественными новообразованиями в течение последних 3 лет до начала исследования.
• История разрыва опухоли ГЦК.
• Пациенты с тяжелой энцефалопатией.
• Пациенты с известным активным кровотечением (например, из язв ЖКТ, варикозно расширенных вен пищевода) в течение 2 месяцев до исходного/скринингового визита или с историей или признаками наследственного геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Клинически значимое (3 или 4 степень по шкале CTC) венозное или артериальное тромботическое заболевание в течение последних 6 месяцев.

• История сердечно-сосудистых заболеваний:

  • Застойная сердечная недостаточность > класса 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 13.9).
  • Активная ишемическая болезнь сердца (ИБС) (допускается инфаркт миокарда более чем за 6 месяцев до включения в исследование).
  • Сердечные аритмии (> степень 2 NCI-CTCAE Version 4.0), которые плохо контролируются антиаритмической терапией или требуют кардиостимулятора.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (>160/100 мм/рт.ст.).
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение последних 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Клинически значимое скопление жидкости в третьем пространстве (т. е. асцит, требующий постукивания, несмотря на использование диуретиков или плеврального выпота, который либо требует постукивания, либо связан с одышкой).
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство, открытую биопсию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала лечения по протоколу.
• Пересадка костного мозга или паренхиматозных органов в анамнезе.
• Использование модификаторов биологического ответа, таких как G-колониестимулирующий фактор (CSF), в течение 3 недель до начала приема исследуемого препарата. (Г-КСФ и другие гемопоэтические факторы роста можно использовать для лечения острой токсичности, такой как фебрильная нейтропения, по клиническим показаниям или по усмотрению исследователя; однако они не могут заменить необходимое снижение дозы). Субъекты, постоянно принимающие эритропоэтин, допускаются при условии, что не будет проведена коррекция дозы в течение 1 месяца до исследования или во время исследования.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность или нежелание глотать лекарство, социальные/психологические проблемы, и т. д.
• Невозможно пройти ни магнитно-резонансную томографию (МРТ), ни компьютерную томографию (КТ) с контрастным усилением.
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). В рамках этого исследования тестирование на ВИЧ не требуется.
• Пациенты, которые получали какие-либо другие исследуемые агенты в течение периода времени, который меньше продолжительности цикла, используемого для этого лечения, или равен 4 неделям (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата, и у которых любые побочные эффекты восстановились до степени 1 или ниже. .
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 7 дней после окончательного прекращения лечения HAIF и/или сорафенибом. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c, или b+c):

    1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    2. Установка внутриматочной спирали или внутриматочной системы
    3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время лечения и в течение 7 дней после прекращения исследуемого лечения, и не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Субъекты, которые не могут испытывать дискомфорт от процедуры HAI (например, боль, клаустрофобия, шум).
• Любые противопоказания для введения сорафениба, оксалиплатина, лейковорина или фторурацила.
• Любые агенты, которые могут повлиять на абсорбцию или фармакокинетику исследуемых препаратов.
• Известная или предполагаемая аллергия на исследуемые агенты или любой агент, назначенный в связи с этим исследованием.