Hepatische arterielle Infusion von Oxaliplatin, Fluorouracil/Leucovorin versus Sorafenib bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Für die Diagnose eines HCC ist eine zytohistologische Bestätigung erforderlich.
• Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem und/oder metastasiertem, Stadium C basierend auf der Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]-Staging-Klassifikation) hepatozellulärem Karzinom, das für eine Behandlung mit lokoregionalen Therapien nicht geeignet wäre oder nach einer lokoregionalen Therapie wie einer chirurgischen Resektion fortgeschritten ist, perkutane Leberarterienembolisation, Hochfrequenzablation und perkutane interventionelle Therapie.
• Mindestens eine Tumorläsion, die messbare Krankheitskriterien gemäß RECIST v1.1 erfüllt. Läsionen, die zuvor mit lokaler Therapie wie Strahlentherapie, hepatischer arterieller Embolisation, Hochfrequenzablation und perkutaner interventioneller Therapie behandelt wurden, sollten nicht ausgewählt werden, es sei denn, es wird zu Studienbeginn eine Progression festgestellt. In diesem Fall würden diese Läsionen als Nicht-Zielläsionen betrachtet.
• Aktueller Zirrhosestatus der Child-Pugh-Klasse A-B, ohne Enzephalopathie. Durch Diuretika kontrollierter Aszites ist in dieser Studie erlaubt.
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorgewebeprobe (archiviertes Tumorgewebe ist zulässig) beim Vorscreening.
• Skala der Eastern Cooperative Oncology Group zur Bewertung des Patientenleistungsstatus ≤ 2.
• Sowohl Männer als auch Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, müssen während des Verlaufs der Studie und 4 Wochen nach Abschluss der Studie angemessene Barrieremaßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie vom Zentrallabor anhand der folgenden Laboranforderungen anhand von Proben innerhalb von 7 Tagen vor dem Eingriff beurteilt:

  • Hämoglobin > 100 g/l
  • Absolute Neutrophilenzahl > 3,0 × 109/l
  • Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 50,0 × 109/l
  • Gesamtbilirubin < 51 μmol/l
  • Alanintransaminase (ALT) und Aminotransferase (AST) < 5 x Obergrenze des Normalwerts
  • Albumin > 28 g/l
  • Prothrombinzeit (PT) – international normalisiertes Verhältnis (INR) < 2,3 oder PT < 6 Sekunden über der Kontrolle
  • Serum-Kreatinin < 110 μmol/l
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine vorherige systemische Chemotherapie oder molekular zielgerichtete Therapie für HCC wie Sorafenib erhalten.
• Frühere lokale Therapie, die weniger als 4 Wochen vor der Verabreichung abgeschlossen wurde, und, falls vorhanden, eine damit verbundene akute Toxizität > Grad 1.

• Jegliche Kontraindikationen für das hepatische arterielle Infusionsverfahren:

  • Beeinträchtigter Gerinnungstest (Thrombozytenzahl < 60000/mm3, Prothrombinaktivität < 50 %).
  • Nierenversagen/-insuffizienz, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
  • Bekannte schwere Atheromatose.
  • Bekannter unkontrollierter Bluthochdruck (> 160/100 mm/Hg).
• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studienbeginn.
• Anamnese einer HCC-Tumorruptur.
• Patienten mit schwerer Enzephalopathie.
• Patienten mit bekannter aktiver Blutung (z. B. aus Magen-Darm-Geschwüren, Ösophagusvarizen) innerhalb von 2 Monaten vor Studienbeginn/Screening-Besuch oder mit Vorgeschichte oder Hinweisen auf erbliche Blutungsneigung oder Koagulopathie.
• Klinisch signifikante (CTC-Grad 3 oder 4) venöse oder arterielle thrombotische Erkrankung innerhalb der letzten 6 Monate.

• Geschichte der Herzerkrankung:

  • Herzinsuffizienz > New York Heart Association (NYHA) Klasse 2 (siehe Anhang 13.9).
  • Aktive koronare Herzkrankheit (KHK) (Myokardinfarkt mehr als 6 Monate vor Studieneintritt ist erlaubt).
  • Herzrhythmusstörungen (>Grad 2 NCI-CTCAE Version 4.0), die mit einer antiarrhythmischen Therapie schlecht kontrolliert werden oder einen Herzschrittmacher erfordern.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (> 160/100 mm/Hg).
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Vorgeschichte von Bauchfistel, GI-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbehandlung.
• Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (d. h. Aszites, der eine Punktion erfordert, obwohl ein Diuretikum oder Pleuraerguss verwendet wurde, der entweder eine Punktion erforderte oder mit Kurzatmigkeit verbunden ist).
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Protokollbehandlung einem größeren chirurgischen Eingriff, einer offenen Biopsie oder einer signifikanten traumatischen Verletzung unterzogen haben.
• Geschichte einer Knochenmark- oder soliden Organtransplantation.
• Verwendung von biologischen Reaktionsmodifikatoren, wie z. B. G-Kolonie-stimulierender Faktor (CSF), innerhalb von 3 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments. (G-CSF und andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren können bei der Behandlung akuter Toxizität wie febriler Neutropenie eingesetzt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist oder nach Ermessen des Prüfarztes; sie dürfen jedoch eine erforderliche Dosisreduktion nicht ersetzen). Probanden, die chronisch Erythropoetin einnehmen, sind erlaubt, sofern innerhalb von 1 Monat vor der Studie oder während der Studie keine Dosisanpassung vorgenommen wird.
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. usw.
• Unfähig, sich einer kontrastverstärkten Magnetresonanztomographie (MRT) oder einer kontrastverstärkten Computertomographie (CT) zu unterziehen.
• Bekannte Geschichte der Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV). Ein HIV-Test ist im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich.
• Patienten, die andere Prüfpräparate innerhalb eines Zeitraums erhalten haben, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zykluslänge oder gleich 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn des Studienmedikaments und sich von Nebenwirkungen auf Grad 1 oder weniger erholt haben .
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 7 Tage nach dauerhaftem Absetzen der Behandlung mit HAIF und/oder Sorafenib hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

  • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

    1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars oder eines Intrauterinsystems
    3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

Im Falle der Anwendung oraler Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Behandlung und für 7 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Probanden, die die Beschwerden des HAI-Verfahrens nicht ertragen können (z. Schmerzen, Klaustrophobie, Lärm).
• Jede Kontraindikation für die Verabreichung von Sorafenib, Oxaliplatin, Leucovorin oder Fluorouracil.
• Alle Mittel, die die Resorption oder Pharmakokinetik der Studienmedikamente beeinflussen könnten.
• Bekannte oder vermutete Allergie gegen die Prüfsubstanzen oder andere in Verbindung mit dieser Studie verabreichte Substanzen.