Infusão Arterial Hepática de Oxaliplatina, Fluorouracil/Leucovorin Versus Sorafenib em Carcinoma Hepatocelular Avançado

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
• A confirmação citohistológica é necessária para o diagnóstico de CHC.
• Pacientes com carcinoma hepatocelular avançado (irressecável e/ou metastático, estágio C com base na classificação de estadiamento Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]) que não seria adequado para tratamento com terapias loco-regionais ou que progrediram após terapia locorregional, como ressecção cirúrgica, embolização arterial hepática percutânea, ablação por radiofrequência e terapia intervencionista percutânea.
• Pelo menos uma lesão tumoral que atende aos critérios de doença mensuráveis, conforme determinado pelo RECIST v1.1. Lesões previamente tratadas com terapia local, como radioterapia, embolização arterial hepática, ablação por radiofrequência e terapia intervencionista percutânea, não devem ser selecionadas, a menos que a progressão seja observada no início do estudo, caso em que essas lesões seriam consideradas lesões não-alvo.
• Estado cirrótico atual de Child-Pugh classe A-B, sem encefalopatia. Ascite controlada por diuréticos é permitida neste estudo.
• Disponibilidade de uma amostra representativa de tecido tumoral (é permitido o arquivamento de tecido tumoral) na pré-triagem.
• Escala do Eastern Cooperative Oncology Group para avaliação do status de desempenho do paciente ≤ 2.
• Tanto os homens quanto as mulheres inscritos neste estudo devem usar medidas anticoncepcionais de barreira adequadas durante o curso do estudo e 4 semanas após a conclusão do estudo.

• Função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliada pelo laboratório central por meio dos seguintes requisitos laboratoriais de amostras dentro de 7 dias antes do procedimento:

  • Hemoglobina > 100g/L
  • Contagem absoluta de neutrófilos >3,0 ×109/L
  • Contagem de neutrófilos > 1,5 ×109/L
  • Contagem de plaquetas ≥ 50,0 ×109/L
  • Bilirrubina total < 51 μmol/L
  • Alanina transaminase (ALT) e aminotransferase (AST) < 5 x limite superior do normal
  • Albumina > 28 g/L
  • Tempo de protrombina (PT)-razão normalizada internacional (INR) < 2,3 ou PT < 6 segundos acima do controle
  • Creatinina sérica < 110 μmol/L
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais.

Critério de exclusão:

• Recebeu qualquer quimioterapia sistêmica anterior ou terapia de alvo molecular para CHC, como sorafenibe.
• A terapia local anterior foi concluída menos de 4 semanas antes da dosagem e, se houver qualquer toxicidade aguda relacionada > grau 1.

• Quaisquer contra-indicações para o procedimento de infusão arterial hepática:

  • Teste de coagulação prejudicado (contagem de plaquetas < 60.000/mm3, atividade de protrombina < 50%).
  • Insuficiência/insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
  • Ateromatose grave conhecida.
  • Hipertensão arterial não controlada conhecida (> 160/100 mm/Hg).
• Pacientes com quaisquer outras malignidades nos últimos 3 anos antes do início do estudo.
• História de ruptura tumoral do CHC.
• Pacientes com encefalopatia grave.
• Pacientes com sangramento ativo conhecido (por exemplo, de úlceras gastrointestinais, varizes esofágicas) dentro de 2 meses antes da consulta inicial/triagem ou com histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia.
• Doença trombótica venosa ou arterial clinicamente significativa (CTC grau 3 ou 4) nos últimos 6 meses.

• História de doença cardíaca:

  • Insuficiência cardíaca congestiva > Classe 2 da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 13.9).
  • Doença arterial coronariana (DAC) ativa (infarto do miocárdio mais de 6 meses antes da entrada no estudo é permitido).
  • Arritmias cardíacas (>Grau 2 NCI-CTCAE versão 4.0) mal controladas com terapia antiarrítmica ou que requerem marca-passo.
  • Hipertensão arterial não controlada (> 160/100 mm/Hg).
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses antes do tratamento do estudo.
• Acúmulo de líquido clinicamente significativo no terceiro espaço (ou seja, ascite que requer percussão apesar do uso de diurético ou derrame pleural que exija percussão ou esteja associado a falta de ar).
• Pacientes que foram submetidos a procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do protocolo de tratamento.
• Histórico de transplante de medula óssea ou órgão sólido.
• Uso de modificadores de resposta biológica, como fator estimulante de colônia G (CSF), dentro de 3 semanas antes do início do medicamento em estudo. (G-CSF e outros fatores de crescimento hematopoiéticos podem ser usados ​​no tratamento de toxicidade aguda, como neutropenia febril, quando clinicamente indicado ou a critério do investigador; no entanto, eles não podem ser substituídos por uma redução de dose necessária). Indivíduos tomando eritropoetina crônica são permitidos desde que nenhum ajuste de dose seja realizado dentro de 1 mês antes do estudo ou durante o estudo.
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade ou falta de vontade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc.
• Incapaz de se submeter a ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) com contraste.
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). O teste de HIV não é necessário como parte deste estudo.
• Pacientes que receberam qualquer outro agente experimental em um período de tempo inferior à duração do ciclo usado para esse tratamento ou igual a 4 semanas (o que for menor) antes de iniciar o medicamento do estudo e se recuperaram de quaisquer efeitos colaterais para grau 1 ou menos .
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 7 dias após a interrupção permanente do tratamento com HAIF e/ou sorafenibe. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

    1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
    2. Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino
    3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual durante o tratamento e por 7 dias após a interrupção do tratamento do estudo e não devem ser pais neste período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Indivíduos incapazes de sofrer o desconforto do procedimento HAI (por exemplo, dor, claustrofobia, barulho).
• Qualquer contraindicação para administração de sorafenibe, oxaliplatina, leucovorina ou fluoruracila.
• Quaisquer agentes que possam afetar a absorção ou a farmacocinética dos medicamentos do estudo.
• Alergia conhecida ou suspeita aos agentes em investigação ou a qualquer agente dado em associação com este estudo.