Jaterní arteriální infuze oxaliplatiny, fluorouracilu/leukovorinu versus sorafenib u pokročilého hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas.
• Pro diagnostiku HCC je nutné cytohistologické potvrzení.
• Pacienti s pokročilým (neresekovatelným a/nebo metastazujícím, stádium C na základě klasifikace stagingu Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]) hepatocelulárním karcinomem, který by nebyl vhodný pro léčbu lokoregionálními terapiemi nebo progredoval po lokoregionální terapii, jako je chirurgická resekce, perkutánní embolizace jaterních tepen, radiofrekvenční ablace a perkutánní intervenční terapie.
• Alespoň jedna nádorová léze splňující měřitelná kritéria onemocnění podle RECIST v1.1. Léze dříve léčené lokální terapií, jako je radiační terapie, embolizace jaterních arterií, radiofrekvenční ablace a perkutánní intervenční terapie, by neměly být voleny, pokud není na počátku zaznamenána progrese, v takovém případě by tyto léze byly považovány za necílové léze.
• Aktuální cirhotický stav Child-Pugh třídy A-B, bez encefalopatie. V této studii je povolen ascites kontrolovaný diuretiky.
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádorové tkáně (archivní nádorová tkáň je povolena) při předběžném screeningu.
• Škála východní kooperativní onkologické skupiny pro hodnocení stavu výkonnosti pacienta ≤ 2.
• Muži i ženy zahrnutí do této studie musí v průběhu studie a 4 týdny po jejím dokončení používat adekvátní bariérová antikoncepční opatření.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená centrální laboratoří pomocí následujících laboratorních požadavků ze vzorků během 7 dnů před výkonem:

  • Hemoglobin > 100 g/l
  • Absolutní počet neutrofilů >3,0 × 109/l
  • Počet neutrofilů > 1,5 × 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 50,0 × 109/l
  • Celkový bilirubin < 51 μmol/L
  • Alanintransamináza (ALT) a aminotransferáza (AST) < 5 x horní hranice normy
  • Albumin > 28 g/l
  • Protrombinový čas (PT) – mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2,3 nebo PT < 6 sekund nad kontrolou
  • Sérový kreatinin < 110 μmol/L
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

Kritéria vyloučení:

• Podstoupil jakoukoli předchozí systémovou chemoterapii nebo molekulárně cílenou terapii HCC, jako je sorafenib.
• Předchozí lokální terapie byla dokončena méně než 4 týdny před podáním dávky, a pokud je přítomna jakákoli související akutní toxicita > stupeň 1.

• Jakékoli kontraindikace pro postup jaterní arteriální infuze:

  • Zhoršený test srážlivosti (počet krevních destiček < 60000/mm3, aktivita protrombinu < 50 %).
  • Renální selhání / insuficience vyžadující hemo- nebo peritoneální dialýzu.
  • Známá těžká ateromatóza.
  • Známá nekontrolovaná krevní hypertenze (> 160/100 mm/Hg).
• Pacienti s jakýmikoli jinými malignitami během posledních 3 let před zahájením studie.
• Anamnéza ruptury nádoru HCC.
• Pacienti s těžkou encefalopatií.
• Pacienti se známým aktivním krvácením (např. z GI vředů, jícnových varixů) během 2 měsíců před výchozí/screeningovou návštěvou nebo s anamnézou nebo průkazem dědičné krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Klinicky významné (CTC stupeň 3 nebo 4) žilní nebo arteriální trombotické onemocnění během posledních 6 měsíců.

• Srdeční onemocnění v anamnéze:

  • Městnavé srdeční selhání >třída 2 New York Heart Association (NYHA) (viz Příloha 13.9).
  • Aktivní onemocnění koronárních tepen (CAD) (infarkt myokardu více než 6 měsíců před vstupem do studie je povolen).
  • Srdeční arytmie (>2. stupeň NCI-CTCAE verze 4.0), které jsou špatně kontrolovány antiarytmickou léčbou nebo vyžadující kardiostimulátor.
  • Nekontrolovaná krevní hypertenze (> 160/100 mm/Hg).
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
• Anamnéza břišní píštěle, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu během posledních 6 měsíců před léčbou ve studii.
• Klinicky významná akumulace tekutin ve třetím prostoru (tj. ascites vyžadující poklepání navzdory použití diuretik nebo pleurálního výpotku, který buď vyžadoval poklepání, nebo je spojen s dušností).
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od zahájení protokolární léčby.
• Transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu v anamnéze.
• Použití modifikátorů biologické odezvy, jako je faktor stimulující G-kolonie (CSF), během 3 týdnů před zahájením studie léku. (G-CSF a další hematopoetické růstové faktory mohou být použity při léčbě akutní toxicity, jako je febrilní neutropenie, pokud je to klinicky indikováno nebo podle uvážení zkoušejícího; nemohou však nahradit požadované snížení dávky). Subjekty užívající chronický erytropoetin jsou povoleny za předpokladu, že během 1 měsíce před studií nebo během studie není provedena žádná úprava dávky.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. atd.
• Nelze podstoupit kontrastní magnetickou rezonanci (MRI) ani kontrastní počítačovou tomografii (CT).
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV). Testování na HIV není součástí této studie.
• Pacienti, kteří před zahájením studie užívali jakékoli jiné zkoumané látky v období kratším, než je délka cyklu použitého pro danou léčbu nebo rovnající se 4 týdnům (podle toho, co je kratší) před zahájením studie, a kteří se zotavili z jakýchkoli nežádoucích účinků na stupeň 1 nebo méně .
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG).

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 7 dní po trvalém ukončení léčby HAIF a/nebo sorafenibem. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
    2. Umístění nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému
    3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během léčby a po dobu 7 dnů po ukončení studijní léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
• Subjekty, které nemohou trpět nepohodlím při postupu HAI (např. bolest, klaustrofobie, hluk).
• Jakákoli kontraindikace podávání sorafenibu, oxaliplatiny, leukovorinu nebo fluorouracilu.
• Jakákoli činidla, která by mohla ovlivnit absorpci nebo farmakokinetiku studovaných léčiv.
• Známá nebo suspektní alergie na zkoumané látky nebo jakékoli látky podávané v souvislosti s touto studií.