Oxaliplatin, Fluorouracil/Leucovorin Versus Sorafenib májartériás infúzió előrehaladott hepatocelluláris karcinómában

Bevételi kritériumok:

• Minden szűrési eljárás előtt írásos beleegyezést kell kérni.
• A HCC diagnózisához citoszövettani megerősítés szükséges.
• Előrehaladott (a Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC] stádiumbesorolása alapján nem reszekálható és/vagy metasztatikus C stádiumú) hepatocellularis karcinómában szenvedő betegek, akik nem alkalmasak loko-regionális terápiás kezelésre, vagy lokoregionális terápia, például műtéti reszekció után előrehaladtak, perkután máj artériás embolizáció, rádiófrekvenciás abláció és perkután intervenciós terápia.
• Legalább egy daganatos elváltozás, amely megfelel a RECIST v1.1 által meghatározott mérhető betegségkritériumoknak. A korábban helyi terápiával, például sugárterápiával, májartériás embolizációval, rádiófrekvenciás ablációval és perkután intervenciós terápiával kezelt elváltozásokat nem szabad kiválasztani, kivéve, ha a kiinduláskor progressziót észleltek, ebben az esetben ezek a léziók nem célpont elváltozásnak minősülnek.
• Child-Pugh A-B osztály jelenlegi cirrhotikus állapota, encephalopathia nélkül. Ebben a vizsgálatban megengedett a vizelethajtókkal szabályozott ascites.
• Reprezentatív tumorszövet-minta rendelkezésre állása (archív tumorszövet megengedett) az előszűréskor.
• Keleti kooperatív onkológiai csoport skála a betegteljesítmény állapotának felmérésére ≤ 2.
• Mind a férfiaknak, mind a nőknek, akik részt vesznek ebben a vizsgálatban, megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgálat során és 4 héttel a vizsgálat befejezése után.

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció, amelyet a központi labor a következő laboratóriumi követelmények alapján állapít meg a mintákból az eljárást megelőző 7 napon belül:

  • Hemoglobin > 100g/l
  • Abszolút neutrofilszám >3,0 × 109/L
  • Neutrophil szám > 1,5 × 109/L
  • Thrombocytaszám ≥ 50,0 × 109/L
  • Összes bilirubin < 51 μmol/L
  • Alanin-transzamináz (ALT) és aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 5-szöröse
  • Albumin > 28 g/l
  • Protrombin idő (PT) – nemzetközi normalizált arány (INR) < 2,3, vagy PT < 6 másodperc a kontrollnál
  • Szérum kreatinin < 110 μmol/L
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet és laboratóriumi vizsgálatokat.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen korábbi szisztémás kemoterápiát vagy molekuláris célzott terápiát kapott HCC-re, például szorafenibet.
• A korábbi helyi kezelést kevesebb mint 4 héttel az adagolás előtt fejezték be, és ha bármilyen kapcsolódó akut toxicitás jelentkezik, > 1. fokozat.

• Bármilyen ellenjavallat a máj artériás infúziós eljárásához:

  • Károsodott alvadási teszt (thrombocytaszám < 60000/mm3, protrombin aktivitás < 50%).
  • Veseelégtelenség / hemo- vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség.
  • Ismert súlyos atheromatosis.
  • Ismert kontrollálatlan magas vérnyomás (> 160/100 mm/Hg).
• Bármilyen más rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegek a vizsgálat megkezdése előtti elmúlt 3 évben.
• HCC tumor szakadás a kórtörténetben.
• Súlyos encephalopathiában szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akiknél ismert aktív vérzés (pl. gyomor-bél traktus fekélyből, nyelőcső visszérből) a kiindulási/szűrési látogatást megelőző 2 hónapon belül, vagy akiknek anamnézisében vagy bizonyítékában öröklött vérzéses diathesis vagy coagulopathia szerepel.
• Klinikailag jelentős (CTC 3. vagy 4. fokozatú) vénás vagy artériás trombózisos betegség az elmúlt 6 hónapban.

• Szívbetegségek története:

  • Pangásos szívelégtelenség > New York Heart Association (NYHA) 2. osztály (lásd a 13.9. függeléket).
  • Aktív koszorúér-betegség (CAD) (a vizsgálatba való belépés előtt több mint 6 hónappal szívinfarktus megengedett).
  • Szívritmuszavarok (>2. fokozatú NCI-CTCAE 4.0-s verzió), amelyek antiaritmiás terápiával rosszul szabályozhatók, vagy szívritmus-szabályozót igényelnek.
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (> 160/100 mm/Hg).
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés.
• Hasi fisztula, GI-perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetében a vizsgálati kezelést megelőző 6 hónapban.
• Klinikailag jelentős harmadik térbeli folyadék felhalmozódása (azaz olyan ascites, amely ütögetést igényel a diuretikum vagy a pleurális folyadékgyülem használata ellenére, amely vagy koppintást igényel, vagy légszomjjal jár).
• Azok a betegek, akiknél a protokollos kezelés megkezdését követő 4 héten belül jelentős műtéten, nyílt biopszián vagy jelentős traumás sérülésen estek át.
• Csontvelő- vagy szilárd szervátültetés anamnézisében.
• Biológiai választ módosító szerek, például G-kolónia stimuláló faktor (CSF) alkalmazása a vizsgálati gyógyszer kezdete előtt 3 héten belül. (A G-CSF és más hematopoietikus növekedési faktorok alkalmazhatók akut toxicitás, például lázas neutropenia kezelésére, ha klinikailag indokolt, vagy a vizsgáló döntése alapján; azonban nem helyettesíthetők a szükséges dóziscsökkentéssel). Krónikus eritropoetint szedő alanyok engedélyezettek, feltéve, hogy a vizsgálatot megelőző 1 hónapon belül vagy a vizsgálat során nem módosítják a dózist.
• Bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint ellenjavallja a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt, pl. fertőzés/gyulladás, bélelzáródás, nem tud vagy nem hajlandó gyógyszert lenyelni, szociális/pszichológiai problémák, stb.
• Nem végezhető sem kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotás (MRI), sem kontrasztanyagos számítógépes tomográfia (CT).
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitása ismert anamnézisében. HIV-teszt nem szükséges ennek a vizsgálatnak a részeként.
• Azok a betegek, akik az adott kezeléshez használt ciklushossznál rövidebb ideig vagy 4 héttel (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt bármilyen más vizsgálati szert kaptak, és a mellékhatásokból 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatig gyógyultak .
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.

• Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a HAIF- és/vagy szorafenib-kezelés végleges abbahagyását követő 7 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.

  • A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

    1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
    2. Méhen belüli eszköz vagy intrauterin rendszer elhelyezése
    3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal.

Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat héttel ezelőtt műtéten esett át kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.

• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a kezelés alatt és a vizsgálati kezelés leállítása után 7 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
• Azok az alanyok, akik nem képesek elszenvedni a HAI-eljárás okozta kényelmetlenséget (pl. fájdalom, klausztrofóbia, zaj).
• Bármilyen ellenjavallat a szorafenib, az oxaliplatin, a leukovorin vagy a fluorouracil alkalmazására.
• Minden olyan szer, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását vagy farmakokinetikáját.
• Ismert vagy feltételezett allergia a vizsgált anyagokkal vagy bármely, a vizsgálattal összefüggésben adott szerrel szemben.