Arteriell leverinfusion av Oxaliplatin, Fluorouracil/Leucovorin kontra Sorafenib vid avancerad hepatocellulär karcinom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella screeningprocedurer.
• Cytohistologisk bekräftelse krävs för diagnos av HCC.
• Patienter med avancerat (icke-opererbart och/eller metastaserande, stadium C baserat på Barcelona-Clinic levercancer [BCLC]-stadieklassificering) hepatocellulärt karcinom som inte skulle vara lämpligt för behandling med lokoregionala terapier eller som har utvecklats efter lokoregional terapi såsom kirurgisk resektion, perkutan hepatisk arteriell embolisering, radiofrekvensablation och perkutan interventionsterapi.
• Minst en tumörskada som uppfyller mätbara sjukdomskriterier som fastställts av RECIST v1.1. Lesioner som tidigare behandlats med lokal terapi, såsom strålbehandling, leverarteriell embolisering, radiofrekvensablation och perkutan interventionsterapi bör inte väljas om inte progression noteras vid baslinjen, i vilket fall dessa lesioner skulle betraktas som icke-målskador.
• Nuvarande cirrosstatus av Child-Pugh klass A-B, utan encefalopati. Ascites kontrollerad av diuretika är tillåten i denna studie.
• Tillgänglighet av ett representativt tumörvävnadsprov (arkivtumörvävnad tillåts) vid förundersökning.
• Eastern Cooperative Oncology Group Skala för bedömning av patientprestationsstatus ≤ 2.
• Både män och kvinnor som är inskrivna i denna prövning måste använda adekvata preventivmedel mot barriären under prövningens gång och 4 veckor efter avslutad prövning.

• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion bedömd av centralt labb med hjälp av följande laboratoriekrav från prover inom 7 dagar före proceduren:

  • Hemoglobin > 100g/L
  • Absolut neutrofilantal >3,0 × 109/L
  • Neutrofilantal > 1,5 × 109/L
  • Trombocytantal ≥ 50,0 × 109/L
  • Total bilirubin < 51 μmol/L
  • Alanintransaminas (ALT) och aminotransferas (ASAT) < 5 x övre normalgränsen
  • Albumin > 28 g/L
  • Protrombintid (PT)-internationellt normaliserat förhållande (INR) < 2,3, eller PT < 6 sekunder över kontrollen
  • Serumkreatinin < 110 μmol/L
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester.

Exklusions kriterier:

• Fick någon tidigare systemisk kemoterapi eller molekylärinriktad behandling för HCC såsom sorafenib.
• Tidigare lokal terapi avslutades mindre än 4 veckor före doseringen och, om det finns någon relaterad akut toxicitet > grad 1.

• Eventuella kontraindikationer för hepatisk arteriell infusion:

  • Nedsatt koaguleringstest (trombocytantal < 60000/mm3, protrombinaktivitet < 50%).
  • Njursvikt/insufficiens som kräver hemo- eller peritonealdialys.
  • Känd svår ateromatos.
  • Känd okontrollerad blodhypertoni (> 160/100 mm/Hg).
• Patienter med andra maligniteter under de senaste 3 åren före studiestart.
• Historik om HCC-tumörruptur.
• Patienter med svår encefalopati.
• Patienter med känd aktiv blödning (t.ex. från GI-sår, esofagusvaricer) inom 2 månader före baseline/screeningbesök eller med historia eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller koagulopati.
• Kliniskt signifikant (CTC grad 3 eller 4) venös eller arteriell trombotisk sjukdom under de senaste 6 månaderna.

• Historik av hjärtsjukdom:

  • Kongestiv hjärtsvikt >New York Heart Association (NYHA) klass 2 (se bilaga 13.9).
  • Aktiv kranskärlssjukdom (CAD) (hjärtinfarkt mer än 6 månader före studiestart är tillåten).
  • Hjärtarytmier (>Grad 2 NCI-CTCAE version 4.0) som är dåligt kontrollerade med antiarytmisk behandling eller som kräver pacemaker.
  • Okontrollerad blodhypertoni (> 160/100 mm/Hg).
• Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
• Anamnes med bukfistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess under de senaste 6 månaderna före studiebehandlingen.
• Kliniskt signifikant vätskeansamling i tredje utrymmet (d.v.s. ascites som kräver knackning trots användning av diuretika eller pleurautgjutning som antingen krävde knackning eller är associerad med andnöd).
• Patienter som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter påbörjad protokollbehandling.
• Historik om en benmärgs- eller organtransplantation.
• Användning av biologiska responsmodifierare, såsom G-kolonistimulerande faktor (CSF), inom 3 veckor före start av studieläkemedlet. (G-CSF och andra hematopoetiska tillväxtfaktorer kan användas vid behandling av akut toxicitet såsom febril neutropeni när det är kliniskt indicerat eller efter prövarens gottfinnande, men de får inte ersätta en nödvändig dosreduktion). Patienter som tar kroniskt erytropoietin är tillåtna förutsatt att ingen dosjustering görs inom 1 månad före studien eller under studien.
• Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen eller ovillig att svälja medicin, sociala/psykologiska problem, etc.
• Kan inte genomgå antingen kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRT) eller kontrastförstärkt datortomografi (CT).
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet. HIV-testning krävs inte som en del av denna studie.
• Patienter som har fått andra prövningsmedel inom en tidsperiod som är kortare än cykellängden som användes för den behandlingen eller lika med 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjades och som återhämtat sig från eventuella biverkningar till grad 1 eller mindre .
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 7 dagar efter permanent avbruten behandling med HAIF och/eller sorafenib. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning.
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

  • Kombination av två av följande (a+b eller a+c, eller b+c):

    1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonring eller transdermal hormonprevention.
    2. Placering av en intrauterin enhet eller ett intrauterint system
    3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.

Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

• Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag under behandling och i 7 dagar efter avslutad studiebehandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Försökspersoner som inte kan utsättas för obehag av HAI-proceduren (t.ex. smärta, klaustrofobi, buller).
• Alla kontraindikationer för administrering av sorafenib, oxaliplatin, leukovorin eller fluorouracil.
• Alla medel som kan påverka studieläkemedlens absorption eller farmakokinetik.
• Känd eller misstänkt allergi mot försöksmedlen eller något medel som ges i samband med denna studie.