Wlew do tętnicy wątrobowej oksaliplatyny, fluorouracylu/leukoworyny w porównaniu z sorafenibem w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
• Do rozpoznania HCC wymagane jest potwierdzenie cytohistologiczne.
• Pacjenci z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym (nieoperacyjnym i (lub) z przerzutami, w stadium C na podstawie klasyfikacji stopnia zaawansowania raka wątroby w klinice Barcelona [BCLC]), który nie nadawałby się do leczenia miejscowo-regionalnego lub u którego doszło do progresji po leczeniu miejscowo-regionalnym, takim jak resekcja chirurgiczna, przezskórna embolizacja tętnicy wątrobowej, ablacja prądem o częstotliwości radiowej i przezskórna terapia interwencyjna.
• Co najmniej jedna zmiana nowotworowa spełniająca mierzalne kryteria chorobowe określone na podstawie RECIST v1.1. Nie należy wybierać zmian leczonych wcześniej terapią miejscową, taką jak radioterapia, embolizacja tętnicy wątrobowej, ablacja prądem o częstotliwości radiowej i przezskórna terapia interwencyjna, chyba że na początku badania stwierdzono progresję. W takim przypadku zmiany te należy uznać za zmiany niedocelowe.
• Aktualny stan marskości wątroby w skali Childa-Pugha A-B, bez encefalopatii. W tym badaniu dozwolone jest wodobrzusze kontrolowane lekami moczopędnymi.
• Dostępność reprezentatywnej próbki tkanki nowotworowej (dozwolona jest archiwalna tkanka nowotworowa) podczas wstępnego badania przesiewowego.
• Skala Eastern Cooperative Oncology Group do oceny stanu sprawności pacjenta ≤ 2.
• Zarówno mężczyźni, jak i kobiety biorący udział w tym badaniu muszą stosować odpowiednie barierowe środki antykoncepcyjne w trakcie badania i 4 tygodnie po jego zakończeniu.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniona przez centralne laboratorium za pomocą następujących wymagań laboratoryjnych z próbek pobranych w ciągu 7 dni przed zabiegiem:

  • Hemoglobina > 100g/L
  • Bezwzględna liczba neutrofilów >3,0 × 109/l
  • Liczba neutrofili > 1,5 × 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥ 50,0 × 109/l
  • Bilirubina całkowita < 51 μmol/L
  • Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza (AspAT) < 5 x górna granica normy
  • Albumina > 28 g/L
  • Czas protrombinowy (PT) — międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 2,3 lub PT < 6 sekund powyżej kontroli
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 110 μmol/l
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał jakąkolwiek wcześniej chemioterapię ogólnoustrojową lub terapię ukierunkowaną molekularnie na HCC, taką jak sorafenib.
• Poprzednia terapia miejscowa zakończona mniej niż 4 tygodnie przed dawkowaniem i, jeśli występuje, jakakolwiek związana z nią ostra toksyczność > stopnia 1.

• Ewentualne przeciwwskazania do zabiegu wlewu do tętnicy wątrobowej:

  • Zaburzony test krzepnięcia (liczba płytek krwi < 60 000/mm3, aktywność protrombiny < 50%).
  • Niewydolność nerek/niewydolność wymagająca hemo- lub dializy otrzewnowej.
  • Znana ciężka miażdżyca.
  • Znane niekontrolowane nadciśnienie krwi (> 160/100 mm/Hg).
• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 3 lat przed rozpoczęciem badania.
• Historia pęknięcia guza HCC.
• Pacjenci z ciężką encefalopatią.
• Pacjenci z rozpoznanym czynnym krwawieniem (np. z wrzodów przewodu pokarmowego, żylaków przełyku) w ciągu 2 miesięcy przed wizytą wyjściową/wizytą przesiewową lub z historią lub objawami dziedzicznej skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Klinicznie istotna (stopień 3 lub 4 wg CTC) zakrzepica żył lub tętnic w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

• Historia chorób serca:

  • Zastoinowa niewydolność serca >klasa 2. według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 13.9).
  • Czynna choroba wieńcowa (CAD) (dopuszczalny jest zawał mięśnia sercowego trwający dłużej niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania).
  • Zaburzenia rytmu serca (> stopnia 2 wg NCI-CTCAE wersja 4.0), które są słabo kontrolowane za pomocą terapii antyarytmicznej lub wymagają zastosowania stymulatora serca.
  • Niekontrolowane nadciśnienie krwi (> 160/100 mm/Hg).
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed leczeniem w ramach badania.
• Klinicznie istotne gromadzenie się płynu w trzeciej przestrzeni (tj. wodobrzusze wymagające opłukiwania pomimo stosowania diuretyku lub wysięku opłucnowego, które wymagały opukiwania lub były związane z dusznością).
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia według protokołu.
• Historia przeszczepu szpiku kostnego lub narządu litego.
• Stosowanie modyfikatorów odpowiedzi biologicznej, takich jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii G (CSF), w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. (G-CSF i inne hematopoetyczne czynniki wzrostu mogą być stosowane w leczeniu ostrej toksyczności, takiej jak gorączka neutropeniczna, jeśli istnieją wskazania kliniczne lub według uznania badacza; nie mogą one jednak zastąpić wymaganego zmniejszenia dawki). Pacjenci przyjmujący przewlekle erytropoetynę są dopuszczeni pod warunkiem, że nie zostanie dokonana modyfikacja dawki w ciągu 1 miesiąca przed badaniem lub w trakcie badania.
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/zapalenie, niedrożność jelit, niezdolność lub niechęć do połykania leków, problemy społeczne/psychologiczne itp.
• Nie można poddać się rezonansowi magnetycznemu (MRI) ze wzmocnieniem kontrastowym ani tomografii komputerowej (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym.
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane jako część tego badania.
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek inne leki badane w okresie krótszym niż długość cyklu stosowanego w tym leczeniu lub równym 4 tygodniom (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku i wyzdrowieli ze skutków ubocznych do stopnia 1. lub niższego .
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem laboratoryjnego testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG).

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie dawkowania i przez 7 dni po trwałym zaprzestaniu leczenia HAIF i (lub) sorafenibem. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

  • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

    1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
    2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego lub systemu wewnątrzmacicznego
    3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

• Aktywni seksualnie mężczyźni, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie leczenia i przez 7 dni po zaprzestaniu leczenia i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Pacjenci, którzy nie są w stanie znieść dyskomfortu związanego z procedurą HAI (np. ból, klaustrofobia, hałas).
• Wszelkie przeciwwskazania do podania sorafenibu, oksaliplatyny, leukoworyny lub fluorouracylu.
• Wszelkie środki, które mogłyby wpływać na wchłanianie lub farmakokinetykę badanych leków.
• Znana lub podejrzewana alergia na badany środek lub jakikolwiek środek podany w związku z tym badaniem.