Infusione arteriosa epatica di oxaliplatino, fluorouracile/leucovorin rispetto a sorafenib nel carcinoma epatocellulare avanzato

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
• Per la diagnosi di HCC è necessaria la conferma citoistologica.
• Pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (non resecabile e/o metastatico, stadio C basato sulla classificazione di stadiazione Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]) che non sarebbe idoneo per il trattamento con terapie locoregionali o che è progredito in seguito a terapia locoregionale come la resezione chirurgica, embolizzazione arteriosa epatica percutanea, ablazione con radiofrequenza e terapia interventistica percutanea.
• Almeno una lesione tumorale che soddisfi i criteri di malattia misurabile come determinato da RECIST v1.1. Lesioni precedentemente trattate con terapia locale, come radioterapia, embolizzazione dell'arteria epatica, ablazione con radiofrequenza e terapia interventistica percutanea non devono essere selezionate a meno che non si noti una progressione al basale, nel qual caso queste lesioni sarebbero considerate come lesioni non bersaglio.
• Attuale stato cirrotico di classe A-B di Child-Pugh, senza encefalopatia. In questo studio è consentita l'ascite controllata dai diuretici.
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale rappresentativo (è consentito il tessuto tumorale d'archivio) al pre-screening.
• Scala Eastern Cooperative Oncology Group per la valutazione dello stato delle prestazioni del paziente ≤ 2.
• Sia gli uomini che le donne arruolati in questo studio devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera durante il corso dello studio e 4 settimane dopo il completamento dello studio.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dal laboratorio centrale mediante i seguenti requisiti di laboratorio prelevati da campioni entro 7 giorni prima della procedura:

  • Emoglobina > 100 g/L
  • Conta assoluta dei neutrofili > 3,0 × 109/L
  • Conta dei neutrofili > 1,5 × 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 50,0 × 109/L
  • Bilirubina totale < 51 μmol/L
  • Alanina transaminasi (ALT) e aminotransferasi (AST) < 5 volte il limite superiore della norma
  • Albumina > 28 g/L
  • Tempo di protrombina (PT)-rapporto internazionale normalizzato (INR) < 2,3 o PT < 6 secondi sopra il controllo
  • Creatinina sierica < 110 μmol/L
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio.

Criteri di esclusione:

• - Ha ricevuto una precedente chemioterapia sistemica o terapia a bersaglio molecolare per HCC come sorafenib.
• Precedente terapia locale completata meno di 4 settimane prima della somministrazione e, se presente qualsiasi tossicità acuta correlata > grado 1.

• Eventuali controindicazioni per la procedura di infusione arteriosa epatica:

  • Test di coagulazione alterato (conta piastrinica < 60000/mm3, attività protrombinica < 50%).
  • Insufficienza renale / insufficienza che richiede dialisi emo o peritoneale.
  • Ateromatosi grave nota.
  • Ipertensione arteriosa incontrollata nota (> 160/100 mm/Hg).
• - Pazienti con qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 3 anni prima dell'inizio dello studio.
• Storia di rottura del tumore HCC.
• Pazienti con grave encefalopatia.
• Pazienti con sanguinamento attivo noto (ad es. da ulcere gastrointestinali, varici esofagee) nei 2 mesi precedenti la visita basale/di screening o con anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia.
• Malattia trombotica venosa o arteriosa clinicamente significativa (grado CTC 3 o 4) negli ultimi 6 mesi.

• Storia della malattia cardiaca:

  • Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA) (fare riferimento all'Appendice 13.9).
  • - Malattia coronarica attiva (CAD) (è consentito l'infarto del miocardio più di 6 mesi prima dell'ingresso nello studio).
  • Aritmie cardiache (> Grado 2 NCI-CTCAE versione 4.0) scarsamente controllate con terapia antiaritmica o che richiedono pace maker.
  • Ipertensione sanguigna incontrollata (> 160/100 mm/Hg).
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi prima del trattamento in studio.
• Accumulo clinicamente significativo di fluidi nel terzo spazio (cioè, ascite che richiede il prelievo nonostante l'uso di diuretici o versamento pleurico che richiede il prelievo o è associato a respiro corto).
• Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico importante, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del trattamento del protocollo.
• Storia di un trapianto di midollo osseo o di organi solidi.
• Uso di modificatori della risposta biologica, come il fattore stimolante le colonie G (CSF), entro 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. (Il G-CSF e altri fattori di crescita ematopoietici possono essere utilizzati nella gestione della tossicità acuta come la neutropenia febbrile quando clinicamente indicato oa discrezione dello sperimentatore; tuttavia, non possono sostituire una riduzione della dose richiesta). I soggetti che assumono eritropoietina cronica sono consentiti a condizione che non venga effettuato alcun aggiustamento della dose entro 1 mese prima dello studio o durante lo studio.
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. eccetera.
• Incapace di sottoporsi né a risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto né a tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto.
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Il test HIV non è richiesto come parte di questo studio.
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento o pari a 4 settimane (qualunque sia il più breve) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio e si sono ripresi da qualsiasi effetto collaterale al grado 1 o inferiore .
• Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 7 giorni dopo l'interruzione permanente del trattamento con HAIF e/o con sorafenib. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino o di un sistema intrauterino
    3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

• - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino un preservativo durante i rapporti durante il trattamento e per 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Soggetti incapaci di sopportare il disagio della procedura HAI (ad es. dolore, claustrofobia, rumore).
• Qualsiasi controindicazione per la somministrazione di sorafenib, oxaliplatino, leucovorin o fluorouracile.
• Eventuali agenti che potrebbero influenzare l'assorbimento o la farmacocinetica dei farmaci in studio.
• Allergia nota o sospetta agli agenti sperimentali o a qualsiasi agente somministrato in associazione con questo studio.