Infusión arterial hepática de oxaliplatino, fluorouracilo/leucovorina versus sorafenib en el carcinoma hepatocelular avanzado

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Se requiere confirmación citohistológica para el diagnóstico de CHC.
• Pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado (no resecable y/o metastásico, estadio C basado en la clasificación de estadificación de Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]) que no sería adecuado para el tratamiento con terapias locorregionales o que ha progresado después de una terapia locorregional como la resección quirúrgica, embolización arterial hepática percutánea, ablación por radiofrecuencia y terapia intervencionista percutánea.
• Al menos una lesión tumoral que cumpla con los criterios de enfermedad medible según lo determinado por RECIST v1.1. Las lesiones tratadas previamente con terapia local, como radioterapia, embolización arterial hepática, ablación por radiofrecuencia y terapia intervencionista percutánea, no deben seleccionarse a menos que se observe progresión al inicio del estudio, en cuyo caso, estas lesiones se considerarían como lesiones no diana.
• Estado actual de cirrosis de Child-Pugh clase A-B, sin encefalopatía. En este estudio se permite la ascitis controlada por diuréticos.
• Disponibilidad de una muestra representativa de tejido tumoral (se permite tejido tumoral de archivo) en la preselección.
• Escala del Grupo Cooperativo de Oncología del Este para la evaluación del estado funcional del paciente ≤ 2.
• Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben utilizar medidas anticonceptivas de barrera adecuadas durante el transcurso del ensayo y 4 semanas después de su finalización.

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones evaluada por el laboratorio central mediante los siguientes requisitos de laboratorio de muestras dentro de los 7 días anteriores al procedimiento:

  • Hemoglobina > 100 g/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos >3,0 × 109/L
  • Recuento de neutrófilos > 1,5 × 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥ 50,0 × 109/L
  • Bilirrubina total < 51 μmol/L
  • Alanina transaminasa (ALT) y aminotransferasa (AST) < 5 veces el límite superior de lo normal
  • Albúmina > 28 g/L
  • Tiempo de protrombina (PT)-índice internacional normalizado (INR) < 2,3, o PT < 6 segundos por encima del control
  • Creatinina sérica < 110 μmol/L
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia sistémica previa o terapia molecular dirigida para CHC, como sorafenib.
• Terapia local previa completada menos de 4 semanas antes de la dosificación y, si presenta alguna toxicidad aguda relacionada > grado 1.

• Cualquier contraindicación para el procedimiento de infusión arterial hepática:

  • Prueba de coagulación alterada (recuento de plaquetas < 60000/mm3, actividad de protrombina < 50%).
  • Fallo/insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal.
  • Ateromatosis severa conocida.
  • Hipertensión arterial no controlada conocida (> 160/100 mm/Hg).
• Pacientes con cualquier otra neoplasia maligna en los últimos 3 años antes del inicio del estudio.
• Antecedentes de ruptura tumoral por CHC.
• Pacientes con encefalopatía severa.
• Pacientes con sangrado activo conocido (p. ej., de úlceras gastrointestinales, várices esofágicas) dentro de los 2 meses anteriores a la visita inicial/de selección o con antecedentes o evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica hereditaria.
• Enfermedad trombótica arterial o venosa clínicamente significativa (CTC grado 3 o 4) en los últimos 6 meses.

• Antecedentes de enfermedad cardiaca:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva >clase 2 de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 13.9).
  • Enfermedad de las arterias coronarias activa (EAC) (se permite el infarto de miocardio más de 6 meses antes del ingreso al estudio).
  • Arritmias cardíacas (>Grado 2 NCI-CTCAE Versión 4.0) mal controladas con terapia antiarrítmica o que requieren marcapasos.
  • Hipertensión arterial no controlada (> 160/100 mm/Hg).
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses antes del tratamiento del estudio.
• Acumulación de líquido en el tercer espacio clínicamente significativa (es decir, ascitis que requiere golpeteo a pesar del uso de diuréticos o derrame pleural que requirió golpeteo o se asoció con dificultad para respirar).
• Pacientes que se hayan sometido a un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del protocolo.
• Antecedentes de un trasplante de médula ósea o de órgano sólido.
• Uso de modificadores de la respuesta biológica, como el factor estimulante de colonias G (CSF), dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio. (El G-CSF y otros factores de crecimiento hematopoyéticos se pueden usar en el tratamiento de la toxicidad aguda, como la neutropenia febril, cuando esté clínicamente indicado o a discreción del investigador; sin embargo, no se pueden sustituir por una reducción de dosis requerida). Los sujetos que toman eritropoyetina de forma crónica están permitidos siempre que no se realice ningún ajuste de dosis en el mes anterior al estudio o durante el estudio.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Incapaz de someterse a una resonancia magnética (RM) con contraste ni a una tomografía computarizada (TC) con contraste.
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la prueba del VIH como parte de este estudio.
• Pacientes que hayan recibido cualquier otro agente en investigación dentro de un período de tiempo inferior a la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento o igual a 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar con el fármaco del estudio y que se hayan recuperado de cualquier efecto secundario hasta el grado 1 o menos. .
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva.

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 7 días posteriores a la interrupción permanente del tratamiento con HAIF y/o sorafenib. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.

  • Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

    1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
    2. Colocación de un dispositivo intrauterino o sistema intrauterino
    3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras reciben el tratamiento y durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
• Sujetos que no pueden sufrir las molestias del procedimiento HAI (p. dolor, claustrofobia, ruido).
• Cualquier contraindicación para la administración de sorafenib, oxaliplatino, leucovorina o fluorouracilo.
• Cualquier agente que pueda afectar la absorción o la farmacocinética de los fármacos del estudio.
• Alergia conocida o sospechada a los agentes en investigación o a cualquier agente administrado en asociación con este estudio.