Hepatisk arteriel infusion af oxaliplatin, fluorouracil/leucovorin versus sorafenib i avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle screeningsprocedurer.
• Cytohistologisk bekræftelse er påkrævet for diagnosticering af HCC.
• Patienter med fremskreden (ikke-opererbar og/eller metastatisk, stadium C baseret på Barcelona-Clinic Liver Cancer [BCLC]-stadieklassificering) hepatocellulært carcinom, som ikke ville være egnet til behandling med lokoregionale terapier eller har udviklet sig efter lokoregional terapi, såsom kirurgisk resektion, perkutan hepatisk arteriel embolisering, radiofrekvensablation og perkutan interventionel terapi.
• Mindst én tumorlæsion, der opfylder målbare sygdomskriterier som bestemt af RECIST v1.1. Læsioner, der tidligere er behandlet med lokal terapi, såsom strålebehandling, leverarteriel embolisering, radiofrekvensablation og perkutan interventionel terapi bør ikke vælges, medmindre progression er noteret ved baseline, i hvilket tilfælde disse læsioner vil blive betragtet som ikke-mållæsioner.
• Nuværende cirrhotisk status af Child-Pugh klasse A-B, uden encefalopati. Ascites styret af diuretika er tilladt i denne undersøgelse.
• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorvævsprøve (arkivtumorvæv er tilladt) ved præscreening.
• Eastern Cooperative Oncology Group Skala til vurdering af patientpræstationsstatus ≤ 2.
• Både mænd og kvinder, der er tilmeldt dette forsøg, skal bruge passende barrierepræventionsforanstaltninger i løbet af forsøget og 4 uger efter afslutningen af ​​forsøget.

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet af centralt laboratorium ved hjælp af følgende laboratoriekrav fra prøver inden for 7 dage før proceduren:

  • Hæmoglobin > 100g/L
  • Absolut neutrofiltal >3,0 ×109/L
  • Neutrofiltal > 1,5 × 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 50,0 × 109/L
  • Total bilirubin < 51 μmol/L
  • Alanintransaminase (ALT) og aminotransferase (AST) < 5 x øvre normalgrænse
  • Albumin > 28 g/L
  • Protrombintid (PT)-international normaliseret ratio (INR) < 2,3 eller PT < 6 sekunder over kontrol
  • Serumkreatinin < 110 μmol/L
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• Modtaget tidligere systemisk kemoterapi eller molekylær-målrettet behandling for HCC såsom sorafenib.
• Tidligere lokal behandling afsluttet mindre end 4 uger før doseringen og, hvis den er til stede, enhver relateret akut toksicitet > grad 1.

• Eventuelle kontraindikationer for hepatisk arteriel infusionsprocedure:

  • Nedsat koagulationstest (trombocyttal < 60.000/mm3, protrombinaktivitet < 50%).
  • Nyresvigt/insufficiens, der kræver hæmo- eller peritonealdialyse.
  • Kendt svær atheromatose.
  • Kendt ukontrolleret blodhypertension (> 160/100 mm/Hg).
• Patienter med andre maligniteter inden for de sidste 3 år før studiestart.
• Anamnese med HCC-tumorruptur.
• Patienter med svær encefalopati.
• Patienter med kendt aktiv blødning (fx fra mavesår, esophageal varicer) inden for 2 måneder før baseline/screeningsbesøg eller med historie eller tegn på arvelig blødende diatese eller koagulopati.
• Klinisk signifikant (CTC grad 3 eller 4) venøs eller arteriel trombotisk sygdom inden for de seneste 6 måneder.

• Anamnese med hjertesygdom:

  • Kongestiv hjertesvigt >New York Heart Association (NYHA) klasse 2 (se bilag 13.9).
  • Aktiv koronararteriesygdom (CAD) (myokardieinfarkt mere end 6 måneder før studiestart er tilladt).
  • Hjertearytmier (>Grade 2 NCI-CTCAE version 4.0), som er dårligt kontrolleret med antiarytmisk behandling eller kræver pacemaker.
  • Ukontrolleret blodforhøjet blodtryk (> 160/100 mm/Hg).
• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
• Anamnese med abdominal fistel, GI-perforation eller intraabdominal absces inden for de seneste 6 måneder før undersøgelsesbehandling.
• Klinisk signifikant væskeakkumulering i tredje rum (dvs. ascites, der kræver tapning på trods af brug af diuretika eller pleural effusion, der enten krævede tapning eller er forbundet med åndenød).
• Patienter, der har gennemgået større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af protokolbehandling.
• Historie om en knoglemarvs- eller solid organtransplantation.
• Anvendelse af biologiske responsmodifikatorer, såsom G-kolonistimulerende faktor (CSF), inden for 3 uger før start af studielægemidlet. (G-CSF og andre hæmatopoietiske vækstfaktorer kan anvendes til behandling af akut toksicitet såsom febril neutropeni, når det er klinisk indiceret eller efter investigators skøn; de kan dog ikke erstatte en nødvendig dosisreduktion). Forsøgspersoner, der tager kronisk erythropoietin, er tilladt, forudsat at der ikke foretages dosisjustering inden for 1 måned før undersøgelsen eller under undersøgelsen.
• Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til eller uvillig til at sluge medicin, sociale/psykologiske problemer, etc.
• Ude af stand til at gennemgå enten kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller kontrastforstærket computertomografi (CT).
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet. HIV-test er ikke påkrævet som en del af denne undersøgelse.
• Patienter, der har modtaget andre forsøgsmidler inden for et tidsrum, der er mindre end den cykluslængde, der blev brugt til den pågældende behandling eller lig med 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet og er kommet sig fra eventuelle bivirkninger til grad 1 eller mindre .
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG).

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 7 dage efter permanent ophør med HAIF- og/eller sorafenib-behandling. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

  • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

    1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention.
    2. Placering af en intrauterin enhed eller intrauterint system
    3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de er i behandling og i 7 dage efter ophør med undersøgelsesbehandlingen, og de bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at lide ubehaget ved HAI-proceduren (f.eks. smerte, klaustrofobi, støj).
• Enhver kontraindikation for administration af sorafenib, oxaliplatin, leucovorin eller fluorouracil.
• Alle midler, der kan påvirke absorptionen eller farmakokinetikken af ​​undersøgelseslægemidlerne.
• Kendt eller mistænkt allergi over for forsøgsmidlerne eller ethvert middel givet i forbindelse med denne undersøgelse.