Un essai du durvalumab et du trémélimumab en association avec la SBRT chez des patients atteints d'un cancer métastatique (ABIMMUNE)

Critère d'intégration:

I1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans ou plus.

I2. Carcinome épidermoïde métastatique histologiquement ou cytologiquement prouvé (de la tête et du cou, de l'œsophage, du poumon, du col de l'utérus, du vagin, de la vulve ou de l'anus) avec les caractéristiques suivantes :

• Précédemment traité avec au moins un traitement antérieur (chimiothérapie, inhibiteurs de la transduction du signal ou radiothérapie)
• Être traité par radiothérapie au site de la tumeur primaire ou au site métastatique ou au site métastatique menaçant.
• Les sites de métastases autorisés sont : les tissus mous, les poumons périphériques et le foie.
• Les patients présentant des métastases cérébrales et osseuses à traiter par radiothérapie ne sont pas autorisés. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être inclus.
• Le volume total de la tumeur à irradier ne doit pas dépasser 400 cc.

I3. Au moins une lésion tumorale doit être accessible à la radiothérapie et au moins un autre site tumoral peut être épargné par la radiothérapie (site non irradié).

I4. Au moins un site tumoral non irradié et un site tumoral irradié doivent être accessibles à la biopsie tumorale.

I5. Disponibilité connue d'un bloc archivé

I6. Les sites tumoraux irradiés et non irradiés doivent être mesurables selon RECIST 1.1

I7. Les patients ne doivent avoir aucun antécédent de radiothérapie dans la zone corporelle à irradier.

I8. Des périodes minimales de sevrage entre les traitements précédents et C1D1 doivent être

• Tout agent expérimental > 4 semaines
• Bevacizumab > 6 semaines
• Chimiothérapie > 4 semaines
• ITK > 4 semaines
• Agonistes des ligands RANK > 6 semaines
• Médicaments immunosuppresseurs > 28 jours, à l'exception des corticoïdes intranasaux, topiques et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Vaccination vivante atténuée > 30 jours

I9. OMS 0-1, statut de performance ECOG de 0-1

I10. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate définie comme suit :

• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm3,
• Numération plaquettaire≥ 100 000/mm3,
• Hémoglobine > 9 g/dL,
• Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
• ALT et AST sériques ≤ 2,5 LSN (ou si des métastases hépatiques sont présentes doivent être ≤ 5x LSN)
• Créatinine sérique CL > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine (voir formule à la rubrique 4.1).

I11. Les patients doivent être exempts de conditions comorbides significatives qui empêcheraient une administration sûre ou l'achèvement du protocole thérapeutique.

I12. Les patientes doivent soit être en âge de procréer (c'est-à-dire ménopausées ≥ 12 mois sans menstruation sans autre cause médicale OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doivent avoir une grossesse sérique négative test à l'entrée dans l'étude (dans les 72 heures avant le début du médicament à l'étude).

I13. Les hommes fertiles avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif masculin plus un spermicide et les femmes en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace pendant le traitement de cet essai et jusqu'à 180 jours après la dernière dose de Durvalumab + Tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de Durvalumab en monothérapie, selon la période la plus longue.

I14. Le patient doit comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé volontaire écrit avant toute procédure spécifique au protocole effectuée. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites d'étude et aux procédures conformément au protocole.

J15. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale ou bénéficiaires de celui-ci.

Critère d'exclusion:

E1. Toute situation où l'irradiation du site cible impliquerait une réirradiation d'un site tumoral anciennement irradié.

E2. Patients atteints de toute maladie concomitante grave et/ou non contrôlée qui pourrait compromettre la participation à l'étude, notamment :

• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Fredericia
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. Il convient de noter que les patients atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus. Les patients atteints de diabète de type 1 ou d'hypothyroïdie stable sous traitement ou ne nécessitant pas de traitement systémique sont éligibles.
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Infection chronique ou aiguë sévère telle que l'infection chronique par le VHB, le VHC et le VIH1, 2, infection tuberculeuse active
• Pneumopathie interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament ou d'une pneumonie active non infectieuse
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Diabète non contrôlé,
• Antécédents de diathèse hémorragique active ou patients prenant un antagoniste de la vitamine K par voie orale (sauf Coumadin à faible dose (warfarine sodique))
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique,
• HTA non contrôlée,
• Angine de poitrine instable
• Arythmie cardiaque
• Ulcère peptique actif ou gastrite,
• Toute maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude ou compromettrait la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Malignité secondaire active à moins que la malignité ne soit pas censée interférer avec l'évaluation de la sécurité et soit approuvée par le promoteur. Des exemples de ces derniers comprennent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus et l'élévation isolée de l'antigène spécifique de la prostate. Les patients avec une malignité antérieure complètement traitée et aucun signe de maladie depuis ≥ 2 ans sont éligibles.
• Traitement chronique par corticoïdes ou autre immunosuppresseur

E3. Patients atteints de tumeurs qui envahissent les gros vaisseaux, comme le montrent sans équivoque les études d'imagerie

E4. Patients présentant des métastases pulmonaires centrales (c'est-à-dire à moins de 2 cm du hile) qui sont cavitaires, comme le montrent sans équivoque les études d'imagerie

E5. Patients ayant des antécédents d'hémoptysie macroscopique (sang rouge vif de 1/2 cuillère à café ou plus par épisode de toux) ≤ 3 mois avant l'inscription

E6. Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines avant d'entrer dans l'étude

E7. Toxicités significatives persistantes liées aux traitements antérieurs, c'est-à-dire EI ≥ Grade 2 selon CTCAE V4.03 sauf alopécie et valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion I10.

E8. Utilisation actuelle ou prévue de médicaments concomitants interdits :

• Toute thérapie anticancéreuse expérimentale non spécifiée dans ce protocole
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'hormones pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'insuline pour le diabète et l'hormonothérapie substitutive) est acceptable.
• Médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes systémiques à des doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent, le méthotrexate, l'azathioprine et les inhibiteurs du TNF-α. L'utilisation de médicaments immunosuppresseurs pour la prise en charge des EI liés aux produits expérimentaux ou chez les sujets allergiques aux produits de contraste est acceptable. De plus, l'utilisation de corticostéroïdes topiques, inhalés et intranasaux est autorisée.
• Vaccins vivants atténués dans les 90 jours suivant l'administration de Durvalumab ou dans les 180 jours suivant l'administration de Durvalumab et Tremelimumab. Les vaccins inactivés, comme le vaccin antigrippal injectable, sont autorisés.

E9. Tout EIr antérieur de grade ≥ 3 lors de la réception d'un agent d'immunothérapie précédent ou tout EIir non résolu > Grade 1.

E10. Exposition antérieure à tout anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou anti-CTLA4.

E11. Allergie ou hypersensibilité connue aux anticorps humanisés.

E12. Femmes enceintes ou allaitantes.

E13. Les personnes privées de liberté ou sous tutelle, ou pour lesquelles il serait impossible de se soumettre au suivi médical requis par le procès, pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.