Próba durwalumabu i tremelimumabu w skojarzeniu z SBRT u pacjentów z rakiem przerzutowym (ABIMMUNE)

Kryteria przyjęcia:

I1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat lub starsi.

I2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak płaskonabłonkowy z przerzutami (z głowy i szyi, przełyku, płuc, szyjki macicy, pochwy, sromu lub odbytu) o następujących cechach:

• Wcześniej leczony co najmniej jednym wcześniejszym schematem (chemioterapia, inhibitory transdukcji sygnału lub radioterapia)
• Do leczenia radioterapią w miejscu pierwotnego guza lub miejscu przerzutowym lub groźnym miejscu przerzutowym.
• Dopuszczalne miejsca przerzutów to: tkanka miękka, płuco obwodowe i wątroba.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu i kości, którzy mają być leczeni radioterapią, nie są dopuszczani. Można włączyć pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu.
• Całkowita objętość guza do napromieniania nie może przekraczać 400 cm3.

I3. Co najmniej jedna zmiana nowotworowa musi być dostępna dla radioterapii, a co najmniej inne miejsce guza może być oszczędzone przed radioterapią (miejsce nienapromieniowane).

I4. Przynajmniej jedno nienapromieniowane i jedno napromieniowane miejsce guza musi być dostępne do biopsji guza.

I5. Znana dostępność zarchiwizowanego bloku

I6. Napromieniowane i nienapromieniowane miejsca guza muszą być mierzalne zgodnie z RECIST 1.1

I7. Pacjenci nie mogą mieć historii wcześniejszej radioterapii w obszarze ciała, który ma być napromieniowany.

I8. Minimalne okresy wypłukiwania z poprzednich zabiegów do C1D1 muszą być

• Dowolny agent eksperymentalny > 4 tygodnie
• Bewacyzumab > 6 tygodni
• Chemioterapia > 4 tygodnie
• TKI > 4 tygodnie
• Agoniści liganda RANK > 6 tygodni
• Leki immunosupresyjne > 28 dni, z wyjątkiem donosowych, miejscowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Szczepionka żywa atenuowana > 30 dni

I9. WHO 0-1, stan sprawności ECOG 0-1

I10. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów zdefiniowaną w następujący sposób:

• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mm3,
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3,
• Hemoglobina > 9 g/dl,
• Bilirubina ≤ 1,5-krotność instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
• AlAT i AspAT w surowicy ≤2,5 GGN (lub jeśli obecne są przerzuty do wątroby, musi być ≤5x GGN)
• Stężenie kreatyniny w surowicy >40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny (patrz wzór w punkcie 4.1).

I11. Pacjenci muszą być wolni od istotnych schorzeń współistniejących, które wykluczałyby bezpieczne podanie lub ukończenie terapii zgodnej z protokołem.

I12. Pacjentki muszą być w wieku pomenopauzalnym ≥ 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej LUB histerektomii w wywiadzie, LUB obustronnego podwiązania jajowodów w wywiadzie, LUB obustronnego wycięcia jajników w wywiadzie) lub muszą mieć ujemną surowicę w ciąży test po wejściu do badania (w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania leku).

I13. Płodni mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie męskiej prezerwatywy oraz środka plemnikobójczego, a kobiety mogące zajść w ciążę muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia w ramach tego badania i do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki Durwalumab + Tremelimumab lub 90 dni po ostatniej dawce Durwalumabu w monoterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

I14. Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.

I15. Pacjenci muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych lub być jego beneficjentami.

Kryteria wyłączenia:

E1. Każda sytuacja, w której napromieniowanie miejsca docelowego pociągałoby za sobą ponowne napromieniowanie wcześniej napromieniowanego miejsca guza.

E2. Pacjenci z jakąkolwiek współistniejącą ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, która mogłaby zagrozić uczestnictwu w badaniu, w tym:

• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fredericii
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. Warto zauważyć, że nie wyklucza się pacjentów z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagającą leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat). Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu 1 lub niedoczynnością tarczycy stabilną w trakcie leczenia lub niewymagającą leczenia systemowego.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Ciężkie przewlekłe lub ostre zakażenie, takie jak przewlekłe zakażenie HBV, HCV i HIV1, 2, czynne zakażenie gruźlicą
• Śródmiąższowa choroba płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem lub czynnego niezakaźnego zapalenia płuc
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Niekontrolowana cukrzyca,
• Czynna skaza krwotoczna w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący doustnie antagonistę witaminy K (z wyjątkiem małej dawki kumadyny (sól sodowa warfaryny))
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca,
• niekontrolowane nadciśnienie tętnicze,
• Niestabilna dusznica bolesna
• Arytmia serca
• Czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka,
• Wszelkie choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie wymagań badania lub zagrażają zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Aktywny nowotwór wtórny, chyba że nie oczekuje się, że nowotwór będzie kolidował z oceną bezpieczeństwa i zostanie zatwierdzony przez sponsora. Przykłady tych ostatnich obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i izolowane podwyższenie poziomu antygenu swoistego dla prostaty. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata.
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innym lekiem immunosupresyjnym

E3. Pacjenci z nowotworami naciekającymi duże naczynia, co jednoznacznie wykazano w badaniach obrazowych

E 4. Pacjenci z przerzutami do płuc centralnych (tj. w odległości do 2 cm od wnęki) z jamą, co jednoznacznie wykazano w badaniach obrazowych

E5. Pacjenci z makroskopowym krwiopluciem w wywiadzie (jasnoczerwona krew w ilości 1/2 łyżeczki lub więcej na epizod kaszlu) ≤ 3 miesiące przed włączeniem

E6. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem do badania

E7. Utrzymująca się znaczna toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem, tj. AE stopnia ≥ 2 według CTCAE V4.03, z wyjątkiem łysienia i wartości biologicznych określonych w kryteriach włączenia I10.

E8. Obecne lub planowane jednoczesne stosowanie zabronionych leków:

• Każda eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa niewyszczególniona w tym protokole
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie hormonów w stanach niezwiązanych z rakiem (np. insulina w cukrzycy i hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
• Leki immunosupresyjne, w tym między innymi ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika, metotreksat, azatiopryna i blokery TNF-α. Dopuszczalne jest stosowanie leków immunosupresyjnych w leczeniu AE związanych z badanym produktem lub u pacjentów z alergią na środek kontrastowy. Ponadto dozwolone jest stosowanie miejscowych, wziewnych i donosowych kortykosteroidów.
• Żywe atenuowane szczepionki w ciągu 90 dni od podania durwalumabu lub w ciągu 180 dni od podania durwalumabu i tremelimumabu. Dopuszczone są szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań.

E9. Jakiekolwiek wcześniejsze irAE stopnia ≥ 3 podczas otrzymywania poprzedniego środka immunoterapeutycznego lub jakiekolwiek nierozwiązane irAE > stopnia 1.

E10. Wcześniejsza ekspozycja na jakiekolwiek przeciwciało anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA4.

E11. Znana alergia lub nadwrażliwość na humanizowane przeciwciała.

E12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

E13. Osoby pozbawione wolności lub pozostające pod kuratelą albo dla których poddanie się wymaganej w procesie obserwacji lekarskiej byłoby niemożliwe ze względów geograficznych, społecznych lub psychologicznych.