Et forsøg med Durvalumab og Tremelimumab i kombination med SBRT hos patienter med metastatisk kræft (ABIMMUNE)

Inklusionskriterier:

I1. Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år eller ældre.

I2. Histologisk eller cytologisk bevist metastatisk pladecellekarcinom (fra hoved og hals, spiserør, lunge, livmoderhals, vagina, vulva eller anus) med følgende træk:

• Tidligere behandlet med mindst ét ​​tidligere regime (kemoterapi, signaltransduktionshæmmere eller strålebehandling)
• Skal behandles med strålebehandling på primært tumorsted eller metastatisk sted eller truende metastatisk sted.
• De tilladte metastaser er: blødt væv, perifer lunge og lever.
• Patienter med hjerne- og knoglemetastaser, der skal behandles med strålebehandling, er ikke tilladt. Patienter med asymptomatisk hjernemetastase kan inkluderes.
• Det samlede tumorvolumen, der skal bestråles, må ikke overstige 400 cc.

I3. Mindst én tumorlæsion skal være tilgængelig for strålebehandling, og mindst et andet tumorsted kan skånes for strålebehandling (ubestrålet sted).

I4. Mindst ét ​​ubestrålet og ét bestrålet tumorsted skal være tilgængeligt for tumorbiopsi.

I5. Kendt tilgængelighed af en arkiveret blok

I6. De bestrålede og ubestrålede tumorsteder skal kunne måles i henhold til RECIST 1.1

I7. Patienter må ikke have tidligere haft strålebehandling inden for det kropsområde, der skal bestråles.

I8. Der skal være minimale udvaskningsperioder fra tidligere behandlinger til C1D1

• Ethvert forsøgsmiddel > 4 uger
• Bevacizumab > 6 uger
• Kemoterapi > 4 uger
• TKI > 4 uger
• RANK ligandagonister > 6 uger
• Immunsuppressiv medicin > 28 dage med undtagelse af intranasale, topikale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Levende svækket vaccination > 30 dage

I9. WHO 0-1, Performance Status ECOG på 0-1

I10. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion defineret som følger:

• Absolut neutrofiltal på ≥ 1500/mm3,
• Blodpladeantal≥ 100.000/mm3,
• Hæmoglobin > 9 g/dL,
• Bilirubin ≤ 1,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
• Serum ALT og ASAT ≤2,5 ULN (eller hvis levermetastaser er til stede skal være ≤ 5x ULN)
• Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance (se formel i afsnit 4.1).

I11. Patienter skal være fri for væsentlige komorbide tilstande, der ville udelukke sikker administration eller fuldførelse af protokolbehandling.

I12. Kvindelige patienter skal enten være af ikke-reproduktivt potentiale (dvs. postmenopausal ≥ 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag ELLER anamnese med hysterektomi, ELLER anamnese med bilateral tubal ligering, ELLER anamnese med bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditet test ved indtræden i studiet (inden for 72 timer før studiets lægemiddelstart).

I13. Fertile mænd med en kvindelig partner i den fertile alder skal acceptere at bruge mandligt kondom plus spermicid, og fertile kvinder skal have accepteret at bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen i dette forsøg og i op til 180 dage efter den sidste dosis af Durvalumab + Tremelimumab eller 90 dage efter den sidste dosis af Durvalumab monoterapi, alt efter hvad der er den længste periode.

I14. Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.

I15. Patienter skal være tilsluttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme.

Ekskluderingskriterier:

E1. Enhver situation, hvor bestrålingen af ​​målstedet ville indebære genbestråling af et tidligere bestrålet tumorsted.

E2. Patienter med enhver samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret sygdom, som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen, herunder:

• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fredericias Korrektion
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. Det skal bemærkes, at patienter med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), ikke er udelukket. Patienter med type 1-diabetes eller hypothyroidisme, der er stabil under behandling eller ikke kræver systemisk behandling, er kvalificerede.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)
• Anamnese med primær immundefekt
• Alvorlig kronisk eller akut infektion såsom kronisk HBV, HCV og HIV1, 2-infektion, aktiv tuberkuloseinfektion
• Interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet eller aktiv ikke-infektiøs pneumonitis
• Historie om allogen organtransplantation
• Ukontrolleret diabetes,
• Tidligere aktiv blødningsdiatese eller patienter, der tager en oral vitamin K-antagonist (undtagen lavdosis Coumadin (warfarinnatrium))
• Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens,
• Ukontrolleret hypertension,
• Ustabil angina pectoris
• Hjertearytmi
• Aktiv mavesår sygdom eller gastritis,
• Enhver psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Aktiv sekundær malignitet, medmindre maligniteten ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​sikkerheden og er godkendt af sponsoren. Eksempler på sidstnævnte omfatter basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen og isoleret forhøjelse af prostata-specifikt antigen. Patienter med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede.
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller et andet immunsuppressivt middel

E3. Patienter med tumorer, der invaderer større kar, som vist utvetydigt ved billeddannelsesundersøgelser

E4. Patienter med central lungemetastaser (dvs. inden for 2 cm fra hilum), som er kavitære, som vist utvetydigt af billeddannelsesundersøgelser

E5. Patienter med en anamnese med kraftig hæmotyse (lyserødt blod på 1/2 teskefuld eller mere pr. hosteepisode) ≤ 3 måneder før indskrivning

E6. Større operation inden for de sidste 4 uger før indtræden i undersøgelsen

E7. Vedvarende signifikant toksicitet relateret til tidligere behandlinger, dvs. ≥ Grad 2 AE i henhold til CTCAE V4.03 undtagen alopeci og biologiske værdier defineret i inklusionskriterier I10.

E8. Aktuel eller planlagt brug af forbudt samtidig medicin:

• Enhver forsøgsbehandling mod kræft, der ikke er specificeret i denne protokol
• Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, systemiske kortikosteroider i doser på over 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende, methotrexat, azathioprin og TNF-α-blokkere. Anvendelse af immunsuppressiv medicin til behandling af forsøgsproduktrelaterede bivirkninger eller hos personer med kontrastallergi er acceptabel. Derudover er brug af topiske, inhalerede og intranasale kortikosteroider tilladt.
• Levende svækkede vacciner inden for 90 dage efter Durvalumab-dosering eller inden for 180 dage efter Durvalumab- og Tremelimumab-dosering. Inaktiverede vacciner, såsom den injicerbare influenzavaccine, er godkendt.

E9. Enhver tidligere grad ≥ 3 irAE under modtagelse af tidligere immunterapimiddel eller enhver uafklaret irAE > grad 1.

E10. Forudgående eksponering for ethvert anti-PD-1- eller anti-PD-L1- eller anti-CTLA4-antistof.

E11. Kendt allergi eller overfølsomhed over for humaniserede antistoffer.

E12. Gravide eller ammende kvinder.

E13. Personer, der er frihedsberøvet eller under værgemål, eller for hvem det af geografiske, sociale eller psykologiske årsager vil være umuligt at gennemgå den medicinske opfølgning, som forsøget kræver.