En utprøving av Durvalumab og Tremelimumab i kombinasjon med SBRT hos pasienter med metastatisk kreft (ABIMMUNE)

Inklusjonskriterier:

I1. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥18 år eller eldre.

I2. Histologisk eller cytologisk bevist metastatisk plateepitelkarsinom (fra hode og nakke, spiserør, lunge, livmorhals, vagina, vulva eller anus) med følgende egenskaper:

• Tidligere behandlet med minst ett tidligere regime (kjemoterapi, signaltransduksjonshemmere eller strålebehandling)
• Skal behandles med strålebehandling på primært tumorsted eller metastatisk sted eller truende metastatisk sted.
• Stedene for metastaser som er tillatt er: bløtvev, perifer lunge og lever.
• Pasienter med hjerne- og benmetastaser som skal behandles med strålebehandling er ikke tillatt. Pasienter med asymptomatisk hjernemetastase kan inkluderes.
• Det totale tumorvolumet som skal bestråles må ikke overstige 400 cc.

I3. Minst én tumorlesjon må være tilgjengelig for strålebehandling, og minst et annet tumorsted kan spares fra strålebehandling (ubestrålt sted).

I4. Minst ett ubestrålt og ett bestrålt tumorsted må være tilgjengelig for tumorbiopsi.

I5. Kjent tilgjengelighet av en arkivert blokk

I6. De bestrålte og ubestrålte tumorstedene må være målbare i henhold til RECIST 1.1

I7. Pasienter må ikke ha tidligere strålebehandling i kroppsområdet som skal bestråles.

I8. Minimale utvaskingsperioder fra tidligere behandlinger til C1D1 må være

• Eventuelt undersøkelsesmiddel > 4 uker
• Bevacizumab > 6 uker
• Kjemoterapi > 4 uker
• TKI > 4 uker
• RANK ligandagonister > 6 uker
• Immunsuppressiv medisin > 28 dager, med unntak av intranasale, topikale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Levende svekket vaksinasjon > 30 dager

I9. WHO 0-1, Ytelsesstatus ECOG på 0-1

I10. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon definert som følger:

• Absolutt nøytrofiltall på ≥ 1500/mm3,
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm3,
• Hemoglobin > 9 g/dL,
• Bilirubin ≤ 1,5 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN). Dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil bli tillatt i samråd med sin lege.
• Serum ALT og ASAT ≤2,5 ULN (eller hvis levermetastaser er tilstede må være ≤ 5x ULN)
• Serumkreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance (se formel i pkt. 4.1).

I11. Pasienter må være fri for signifikante komorbide tilstander som vil utelukke sikker administrering eller fullføring av protokollbehandling.

I12. Kvinnelige pasienter må enten være av ikke-reproduktivt potensial (dvs. postmenopausal ≥ 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak ELLER historie med hysterektomi, ELLER historie med bilateral tubal ligering, ELLER historie med bilateral ooforektomi) eller må ha en negativ serumgraviditet test ved studiestart (innen 72 timer før studiemedikamentstart).

I13. Fertile menn med en kvinnelig partner i fertil alder må godta å bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel og fertile kvinner må ha samtykket i å bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen i denne studien og i opptil 180 dager etter siste dose av Durvalumab + Tremelimumab eller 90 dager etter siste dose av Durvalumab monoterapi, avhengig av hva som er lengst.

I14. Pasienten bør forstå, signere og datere det skriftlige frivillige informerte samtykkeskjemaet før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyrer i henhold til protokoll.

I15. Pasienter må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme.

Ekskluderingskriterier:

E1. Enhver situasjon hvor bestråling av målstedet ville innebære rebestråling av et tidligere bestrålt tumorsted.

E2. Pasienter med en samtidig alvorlig og/eller ukontrollert sykdom som kan kompromittere deltakelse i studien, inkludert:

• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. Det er verdt å merke seg at pasienter med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke krever systemisk behandling (innen de siste 2 årene) ikke er ekskludert. Pasienter med type 1 diabetes eller hypotyreose stabil under behandling eller som ikke trenger systemisk behandling er kvalifisert.
• Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt)
• Anamnese med primær immunsvikt
• Alvorlig kronisk eller akutt infeksjon som kronisk HBV, HCV og HIV1, 2-infeksjon, aktiv tuberkuloseinfeksjon
• Interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller behandling av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet eller aktiv ikke-infeksiøs pneumonitt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Ukontrollert diabetes,
• Tidligere historie med aktiv blødningsdiatese eller pasienter som tar en oral vitamin K-antagonist (unntatt lavdose Coumadin (warfarinnatrium))
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt,
• Ukontrollert hypertensjon,
• Ustabil angina pectoris
• Hjertearytmi
• Aktiv magesårsykdom eller gastritt,
• Enhver psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Aktiv sekundær malignitet med mindre maligniteten ikke forventes å forstyrre evalueringen av sikkerhet og er godkjent av sponsoren. Eksempler på sistnevnte inkluderer basal- eller plateepitelkarsinom i huden, in-situ karsinom i livmorhalsen og isolert forhøyelse av prostataspesifikt antigen. Pasienter med en fullstendig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sykdom i ≥ 2 år er kvalifisert.
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller annet immundempende middel

E3. Pasienter med svulster som invaderer store kar, som vist utvetydig av bildestudier

E4. Pasienter med sentrale lungemetastaser (dvs. innen 2 cm fra hilum) som er kavitære, som vist utvetydig av bildestudier

E5. Pasienter med en historie med grov hemoptyse (lyserødt blod på 1/2 teskje eller mer per hosteepisode) ≤ 3 måneder før registrering

E6. Større operasjon i løpet av de siste 4 ukene før du går inn i studien

E7. Vedvarende betydelig toksisitet relatert til tidligere behandlinger, dvs. ≥ Grad 2 AE i henhold til CTCAE V4.03 bortsett fra alopecia og biologiske verdier definert i inklusjonskriterier I10.

E8. Nåværende eller planlagt bruk av forbudte samtidige medisiner:

• Enhver undersøkelsesbehandling mot kreft som ikke er spesifisert i denne protokollen
• Eventuell samtidig kjemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormoner for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. insulin for diabetes og hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
• Immunsuppressive medisiner inkludert, men ikke begrenset til systemiske kortikosteroider i doser over 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende, metotreksat, azatioprin og TNF-α-blokkere. Bruk av immunsuppressive medisiner for behandling av undersøkelsesproduktrelaterte bivirkninger eller hos personer med kontrastallergi er akseptabelt. I tillegg er bruk av topikale, inhalerte og intranasale kortikosteroider tillatt.
• Levende svekkede vaksiner innen 90 dager etter Durvalumab-dosering eller innen 180 dager etter Durvalumab- og Tremelimumab-dosering. Inaktiverte vaksiner, slik som injiserbar influensavaksine, er godkjent.

E9. Enhver tidligere grad ≥ 3 irAE mens man har fått tidligere immunterapimiddel eller enhver uløst irAE > grad 1.

E10. Tidligere eksponering for anti-PD-1 eller anti-PD-L1 eller anti-CTLA4 antistoff.

E11. Kjent allergi eller overfølsomhet for humaniserte antistoffer.

E12. Gravide eller ammende kvinner.

E13. Personer som er frarøvet sin frihet eller er under vergemål, eller som det av geografiske, sosiale eller psykologiske årsaker vil være umulig å gjennomgå den medisinske oppfølgingen som rettssaken krever.